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7.0 TERAPIA DEL CARCINOMA VESCICALE INFILTRANTE (MUSCOLO-INVASIVO)

Premessa

Il carcinoma muscolo-infiltrante rappresenta il 60-90% di tutte le neoplasie che sono asportate chirurgicamente.

Ancora oggi questa neoplasia rappresenta una condizione morbosa ad elevata letalità e problematica dal punto di vista del trattamento che, oltre ad assicurare il miglior controllo possibile della malattia a livello locale e sistemico, deve porsi l’obiettivo di rispettare il più possibile l’integrità della funzione urinaria e di quella sessuale, cercando altresì di contenere l’incidenza delle complicanze e delle sequele anche di tipo metabolico. La pianificazione terapeutica deve pertanto tenere conto delle indicazioni all’impiego dei singoli trattamenti loco-regionali, alla luce anche dello skill chirurgico e delle facilities di tipo tecnologico e strumentale, ma fare anche i conti con la contraddittorietà dell’evidenza scientifica relativa al trattamento di tipo multimodale. Qui, ancor più che in altre situazioni neoplastiche, è sentita pertanto l’esigenza di un approccio multidisciplinare, allo scopo di personalizzare il trattamento sulla base del rischio e di controllare nel tempo le sequele.

7.1 Chirurgia

Terapia chirurgica a cielo aperto: cistectomia radicale

Definizione ed indicazioni

La cistectomia radicale è il trattamento standard del tumore invasivo della parete muscolare della vescica (pT2 o più) ed è inoltre indicata, nella neoplasia vescicale superficiale ad alto rischio di progressione, non responsiva all’immunoprofilassi intravescicale con BCG (Tis, Ta‑T1/G3) e in caso di altra neoplasia pelvica infiltrante la vescica.

La procedura chirurgica standard si esegue a cielo aperto. Nell’uomo comprende l’asportazione di vescica, prostata, vescicole seminali, deferenti e linfonodi pelvici. Nella donna si asportano vescica, utero, annessi, parete anteriore della vagina e linfonodi pelvici.

Standards tecnici

In urologia, la cistectomia è considerata l’intervento oncologico di maggiore difficoltà tecnica. Indici di qualità di un Centro in cui si esegue la cistectomia radicale sono la mortalità peri-operatoria, i margini chirurgici e il numero di linfonodi esaminati. Knap e colleghi riportano una mortalità del 2% su 268 casi con età media di 65 anni ed un tasso di riesplorazione chirurgica, per complicanze, del 17% (Knap et al., 2004). Lo studio EORTC pubblicato nel 1999 ha evidenziato una mortalità legata alla procedura chirurgica del 3.7% su 976 pazienti (EORTC-GU Group, 1999). Ghoneim e colleghi hanno eseguito 1026 cistectomie radicali, 764 in uomini e 262 in donne di età media molto bassa, 43 anni: la mortalità è risultata del 4% (Ghoneim et al., 1997). Stein e collaboratori (2001) riportano una mortalità peri-operatoria del 2.5% su 1054 pazienti con età media pari a 66 anni. Una mortalità peri-operatoria superiore al 4% costituisce un indice di qualità non elevata, a meno che la casistica non comprenda un numero inusuale di pazienti di età avanzata ed in stadio avanzato di malattia.

Si considera accettabile una percentuale globale di margini chirurgici positivi del 10%, 15% nei pT3-pT4 e del 20% nella cistectomia di salvataggio. Inoltre, il numero medio di linfonodi prelevati per paziente dovrebbe essere di 10-14 in caso di linfadenectomia pelvica standard, anche se il numero di linfonodi effettivamente esaminato dipende sia dal chirurgo che dal patologo (Herr et al., 2004). Il numero minimo di cistectomie radicali stimato per il raggiungimento di tali standard qualitativi è pari a 10 per anno per Centro (Herr et al., 2004).

Controllo oncologico

Le serie di cistectomie radicali eseguite in un singolo Centro, con il maggior numero di pazienti e riportate in letteratura sono quelle descritte da Ghoneim (1997), relativamente al centro di Mansoura, da Stein (2001), relativamente al centro di Los Angeles e da Bassi (1999), relativamente al centro di Padova. Per numerosità ed omogeneità si tratta sicuramente degli studi più rappresentativi in letteratura.

La sopravvivenza dopo cistectomia radicale è stadio e grado dipendente: nello studio di Ghoneim su 1.026 pazienti il tasso a 5 anni fu del 73% per lo stadio pT1, 65.5% per lo stadio pT2, 46.9% per lo stadio pT3a, 31% per lo stadio pT3b, 19% per lo stadio pT4; nello studio di Bassi fu del 94% per lo stadio pT0, 78% per lo stadio pTis, 69% per lo stadio pTa e pT1, 63% per lo stadio pT2, 53% per lo stadio pT3a, 32.5% per lo stadio pT3b e 28%per lo stadio pT4 su 369 pazienti.

Analogamente, il coinvolgimento dei linfonodi peggiora la prognosi. La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con tumore allo stadio pN0 è del 53% nel primo studio e del 64.5% nel secondo; per lo stadio pN+ rispettivamente del 23% e del 14.5%. I tumori N+ erano il 18.3% nella prima serie ed il 21% nella seconda.

Per i tumori di grado 1, la sopravvivenza a 5 anni riportata nello studio di Ghoneim e nello studio di Bassi fu rispettivamente del 58.3% e 70%, per i tumori di grado 2 del 49.1% e 59% e per i tumori di grado 3 del 26.4% e 52%.

Stein definisce i seguenti sottogruppi di pazienti (Stein et al., 2001):

  • stadio pT0, pTa, pT1, pTis: malattia organo-confinata e assenza di linfonodi metastatici (pN0);
  • stadio pT2 o più: malattia extra-vescicale e assenza di linfonodi metastastici;
  • presenza di linfonodi positivi (pN+).

La sopravvivenza a 5 e 10 anni per il primo gruppo fu rispettivamente del 78% e 56% e per il secondo gruppo del 47% e 27%, per il terzo gruppo del 31% e 23%. Globalmente, il 48%, il 54% e il 66% dei pazienti sopravvissero a 5 anni rispettivamente nella serie di Ghoneim, Bassi e Stein.

Linfadenectomia

La linfadenectomia ha sicuramente un significato di stadiazione. In effetti, in tutte le casistiche sino a qui considerate sia in analisi univariata chein multivariata è un fattore prognostico indipendente che influisce sulla sopravvivenza dei pazienti sottoposti a cistectomia radicale e linfadenectomia pelvica. Potrebbe, però, anche essere curativa quando il conivologimento linfonodale è limitato. La frequenza con cui si riscontrano linfonodi metastatici fu del 18.3% nella serie di Ghoneim (Ghoneim et al., 1997), del 23% nella serie di Stein (Stein et al., 2001) del 20% nella serie di Herr (Herr et al., 2004) e del 21% nella serie di Bassi (Bassi et al., 1999). Il coinvolgimento linfonodale correla in ogni studio con lo stadio patologico, sebbene in analisi multivariata sia un fattore prognostico indipendente.

Nel 1982, Skinner (Skinner et al., 1982) per primo ha sostenuto il potenziale curativo di una meticolosa dissezione linfonodale. Nel 1993, Lerner (Lerner et al., 1993) ha retrospettivamente analizzato una serie di 591 cistectomie radicali associate a linfadenectomia pelvica eseguite dal 1971 al 1989. Il tasso di positività linfonodale è risultato pari al 22%. La sopravvivenza a 5 anni (tale serie) era influenzata negativamente solo da un coinvolgimento di 6 o più linfonodi all’esame patologico. In una casistica di 140 pazienti risultati pN+ alla istologia definitiva, Vieweg (Vieweg et al., 1993) ha evidenziato una sopravvivenza a 5 anni dopo cistectomia radicale nei pazienti con linfonodi positivi e tumore confinato alla vescica del 52% contro il 23.4% dei pazienti con linfonodi positivi e tumore extravescicale. Nella serie di Stein (Stein et al., 2001), la differenza di sopravvivenza a 5 e 10 anni a favore dei pazienti pN+ e malattia organo-confinata è risultata statisticamente significativa (45% e 37% verso 25% e 17% rispettivamente per i pazienti pN+ e malattia extravescicale). Analogamente, considerando esclusivamente i pazienti pN+, la prognosi era peggiore nel sottogruppo con 6 o più linfonodi metastatici. Viene, quindi, sostanzialmente confermato quanto riportato dagli studi precedenti. La prognosi peggiora quindi quanto maggiore è il numero di linfonodi coinvolti e specialmente se alle metastasi linfonodali è associata una neoplasia extravescicale piuttosto che organo confinata. Nel 2001, Mills (Mills et al., 2001) introduce il concetto che non è importante solo il numero di linfonodi coinvolti o l’estensione del tumore nella vescica per definire la prognosi di un paziente in stadio pN+. In una serie di 591 cistectomie radicali e linfadenectomie pelviche consecutive, eseguite dal 1971 al 1989, la percentuale di pN+ è stata del 18%. La sopravvivenza mediana in tale gruppo di rischio è di circa 20 mesi. La sopravvivenza mediana fu di 93 mesi nei pazienti senza perforazione della capsula linfonodale e 64 mesi nei pazienti con metastasi linfonodali di diametro massimo di 0.5 cm. Hanno quindi un significato prognostico l’estensione della neoplasia all’interno del linfonodo ed il suo diametro.

La domanda, a cui fondamentalmente non si è ancora in grado di rispondere, è quanto debba essere effettivamente estesa la linfadenectomia.

Poulsen (Poulsen et al., 1998) ha confrontato una serie di 126 pazienti sottoposti a cistectomia radicale e linfadenectomia estesa (iliaci comuni, esterni, interni, presacrali, otturatori) e con una serie di 68 pazienti sottoposti a cistectomia radicale e linfadenectomia limitata (iliaci esterni, otturatori). Tutti gli interventi sono stati eseguiti dallo stesso operatore. Nei pazienti con neoplasia organo confinata, la probabilità di progressione pelvica e a distanza a 5 anni è risultata significativamente inferiore nella prima serie, rispettivamente 2% e 7% verso 10% e 21%.

E’ interessante notare che la frequenza di metastasi linfonodali fu sostanzialmente identica e pari al 26% (Poulsen et al., 1998). Herr (Herr et al., 2003) ha evidenziato che maggiore è il numero di linfonodi rimossi, maggiore è la percentuale di linfonodi positivi, ma il numero di linfonodi positivi non è risultato un fattore prognostico indipendente nell’analisi multivariata. In un’analisi retrospettiva condotta da Ghoneim su una serie di 481 cistectomie radicali con linfadenectomia pelvica (Ghoneim et al., 1997), il numero di linfonodi rimossi non correla significativamente con il numero di linfonodi positivi e con la sopravvivenza, nonostante la media del numero di linfonodi prelevati, 18, sia la più alta riportata in letteratura. Invece, nei pazienti pN+ hanno un significato prognostico indipendente lo stadio pT e il numero di linfonodi positivi (Abdel-Latif et al., 2004).

Attualmente non è chiaro quanto debba essere estesa la linfadenectomia in corso di cistectomia radicale. E’ nella media dei migliori Centri asportare un numero di 10–14 linfonodi per intervento (Herr et al., 2004). E’ invece chiaro il significato prognostico della procedura. Solo uno studio prospettico con mappaggio dei linfonodi prelevati ed estensione della linfadenectomia sopra la pelvi potrà indicare l’estensione realmente necessaria della linfadenectomia associata a cistectomia radicale ai fini di una corretta prognosi.

Risparmio dell’uretra

La neovescica ortotopica è la derivazione urinaria di prima scelta dopo cistectomia radicale.

Essa consiste nella creazione di un serbatoio con intestino opportunamente detubularizzato e riconfigurato e nell’anastomosi prossimale con gli ureteri e distale con l’uretra. Consente quindi la minzione per uretram. Il risparmio dell’uretra in corso di cistectomia radicale è ovviamente un prerequisito fondamentale per poter eseguire tale derivazione urinaria.

Nella donna, Coloby (Coloby et al., 1994) ha rivisto 47 campioni prelevati consecutivamente durante la cistouretrectomia eseguita per carcinoma vescicale. Il coinvolgimento uretrale era presente nel 7% delle pazienti. In tutti i casi era coinvolto il collo vescicale. Inoltre, in tutte queste pazienti era presente almeno uno dei seguenti reperti: stadio di malattia vescicale pT3 o più, grado 3, carcinoma in situ associato, invasione vascolare o linfatica.

Stenzl (Stenzl et al., 1995) ha rivisto una serie di 356 pazienti operate per neoplasia vescicale dal 1973 al 1992 con un follow-up mediano di 5.5 anni. Solo 7 pazienti su 356 presentavano un coinvolgimento uretrale e in ogni caso era presente contemporaneamente neoplasia sul collo vescicale.

Stein (Stein et al., 1995) ha rivisto l’istologia di 67 casi consecutivi di cistectomia radicale per carcinoma vescicale nella donna. In 9 pazienti era presente un coinvolgimento uretrale (13%) ed in tutte le pazienti il collo vescicale era interessato dalla neoplasia. Queste pazienti erano più comunemente affette da neoplasia ad alto grado o stadio o con linfonodi metastatici.

Analogamente, Chen (Chen et al., 1997) ha eseguito una revisione anatomopatologica di 115 casi provenienti da pazienti operate di cistectomia radicale per carcinoma vescicale uroteliale dal 1985 al 1995 ed ha correlato i risultati al coinvolgimento uretrale secondario verificatosi nell’8% delle pazienti. L’unico fattore di rischio per recidiva uretrale, in analisi multivariata, è risultato essere il coinvolgimento del collo vescicale, sebbene vi fossero 2 casi di recidiva uretrale senza coinvolgimento del collo vescicale.

Ali-El-Dein (Al-.El-Dein et al., 2004), del gruppo di Mansoura, ha pubblicato uno studio prospettico sulla recidiva uretrale nella donna. Dal 1995 al 2001 sono state operate di cistectomia radicale 239 pazienti. In assenza di linfoadenopatie pelviche evidenziate alla TC o alla palpazione intra-operatoria o di neoplasia sul collo vescicale o sulla parete vaginale, le pazienti sono state considerate eleggibili per il risparmio dell’uretra e per una derivazione ortotopica, qualora le biopsie del margine uretrale al congelatore fossero risultate negative. 145 pazienti hanno alla fine ricevuto una neovescica ortotopica e solo 2 (1.4%) hanno successivamente sviluppato recidive uretrali isolate.

Pertanto, nella donna la presenza di neoplasia sul collo vescicale è considerata l’unica controindicazione oncologica al risparmio dell’uretra.

Nell’uomo, su una casistica di 349 pazienti, Beahrs e Zincke (1984) riportano un rischio di recidiva uretrale a 5 e 10 anni nei pazienti sottoposti a cistectomia radicale, rispettivamente del 9% e 17%. Gli Autori concludono pertanto che, in caso di mancato interessamento dell’uretra al momento della cistectomia, non è giustificata l’uretrectomia profilattica. In una serie di 140 cistectomie radicali consecutive nell’uomo, pubblicata da Baron nel 1989 (Baron et al., 1989), si sono registrate 11 recidive uretrali (8%). Nella stessa serie, 9 pazienti sono stati sottoposti a cistectomia radicale e contestuale uretrectomia per carcinoma in situ dell’uretra prostatica o coinvolgimento dell’uretra prostatica per estensione del tumore vescicale. Nove dei pazienti con recidiva uretrale e 4 dei pazienti sottoposti ad uretrectomia profilattica sono deceduti.

Freeman nel 1996 (Freeman et al., 1996) ha identificato i fattori di rischio di recidiva uretrale dopo cistectomia, descrivendo una serie di 174 pazienti sottoposti a neovescica ortotopica ileale e 262 a diversione cutanea. In 34 pazienti è stata osservata la recidiva uretrale ad un tempo mediano di 1.6 anni dopo la cistectomia radicale. Il rischio di recidiva uretrale a 5 anni fu pari al 7.9%.

Il carcinoma in situ e la multifocalità non sono risultati fattori di rischio indipendenti. Il coinvolgimento dell’uretra prostatica, specialmente l’invasione dello stroma, aumentava invece il rischio di recidiva uretrale in maniera significativa e indipendente. La derivazione ortotopica era invece un fattore indipendente favorevole. Nel gruppo di pazienti con neovescica ortotopica la frequenza di recidiva uretrale a 5 anni fu del 2% contro il 9% nei pazienti con diversione cutanea. E’ da tenere presente che l’esecuzione di tale derivazione nel gruppo di Skinner prevede un esame del margine uretrale al congelatore (Freeman et al., 1996).

Questi risultati sono stati confermati da parte dello stesso gruppo nel 1999, dopo un follow-up mediano di 12 anni, in una serie di 694 pazienti sottoposti a cistectomia radicale: 348 pazienti (pari al 51%) sottoposti a diversione cutanea e 346 (49%) sottoposti a derivazione ortotopica. In 39 pazienti (7%), 8 con derivazione ortotopica e 31 con diversione cutanea, è stata osservata una recidiva uretrale con un tempo mediano alla recidiva di 24 mesi. La presenza di qualsiasi tipo di coinvolgimento prostatico incrementa significativamente il rischio di recidiva uretrale (p0.05), specialmente l’invasione dello stroma (p= 0.01). Come prima descritto, il gruppo sottoposto ad ortotopica è significativamente e indipendentemente a più basso rischio (Stein et al., 1999).

Il valore predittivo dell’esame intra-operatorio del margine uretrale e delle biopsie uretrali pre-operatorie è stato recentemente studiato da Lebret (Lebret et al., 1998). Dal 1982 al 1986, 118 pazienti maschi sono stati sottoposti a cistectomia radicale per carcinoma vescicale. Tutti i pazienti erano stati sottoposti a biopsie endoscopiche lateromontanali 2 settimane prima dell’intervento e ad esame intra-operatorio del margine uretrale al congelatore. Il disegno dello studio prevedeva che solo l’esame intra-operatorio fosse dirimente per decidere se risparmiare l’uretra. In totale sono stati individuati 12 pazienti con coinvolgimento dell’uretra con entrambe le metodiche ed è stata quindi eseguita l’uretrectomia profilattica. Nei rimanenti 106 pazienti, l’esame al congelatore è stato negativo, comprendendo 9 pazienti con biopsie pre-operatorie positive. A 10 anni di follow-up non è stato evidenziata alcuna recidiva uretrale (Lebret et al., 1998).

Da quanto detto, si evince che l’evidenza di neoplasia in un margine uretrale distale prelevato caudalmente all’apice prostatico è l’unica controindicazione oncologica al risparmio dell’uretra nell’uomo, specialmente in presenza di un coinvolgimento dell’uretra prostatica da parte della neoplasia vescicale.

Rispettando questi criteri, la frequenza di recidiva uretrale isolata è molto bassa. Un recente lavoro del gruppo di Mansoura riporta i risultati a lungo termine di 450 cistectomie radicali seguite da derivazione ortotopica per cancro vescicale. Dal 1992 al 2000 sono stati operati 353 uomini e 97 donne, il follow-up medio è di 38 mesi. Soltanto in 2 uomini ed in 1 donna si è avuta una recidiva uretrale isolata (Abol-Enein et al., 2001). Analogamente, in una serie di 166 cistectomie radicali e derivazione urinarie ortotopiche consecutive in pazienti maschi, eseguite tra il 1990 e il 1999, ad un follow-up mediano di 2.7 anni, sono state osservate 2 sole recidive uretrali isolate (Steven et al., 2000).

Cistectomia nella donna e risparmio dei genitali femminili

Recentemente, il concetto di chirurgia di risparmio nella cistectomia radicale è stato spinto sino a mettere in discussione la necessità di asportare con la vescica la parete anteriore della vagina, l’utero e gli annessi.

Chen nel 1997 (Chen et al., 1997) ha eseguito una revisione anatomo-patologica di 115 casi di pazienti operate di cistectomia radicale per carcinoma vescicale uroteliale dal 1985 al 1995, nelle quali sono stati asportati uretra, parete anteriore della vagina, utero e annessi. Il coinvolgimento della vagina o della cervice uterina era presente in 6 casi (5%).

Nello stesso anno Stein (Stein et al., 1997) riportava una serie di 34 donne operate di cistectomia radicale con asportazione routinaria dei genitali femminili e ricostruzione ortotopica della neovescica. Criteri di esclusione erano un margine intra-operatorio positivo del moncone uretrale distale o la presenza, prima dell’intervento, di neoplasia sul collo vescicale o sull’uretra riscontrata mediante uretrocistoscopia. In questa serie, 12 pazienti (42%) presentavano neoplasia extravescicale, di cui 6 (21%) infiltrazione del pericistio o dei genitali femminili in assenza di metastasi linfonodali. Il numero effettivo di pazienti con coinvolgimento dei genitali femminili non è riportato.

Groutz riporta una serie di 37 cistectomie radicali nella donna, di cui 34 valutabili al follow-up (Groutz et al., 1999). Solo in un caso è stato osservato all’esame istologico il coinvolgimento dell’utero e solo in un caso è stata osservato, durante il follow-up, una metastasi alla vagina ed in un caso all’ovaio. Schoenberg (Schoenberg et al., 1999) ha rivisto una serie di 46 pazienti operate di cistectomia radicale dal 1984 al 1997. Solo in 2 (4%) casi è stato riscontrato coinvolgimento della vagina e della cervice. In seguito a questa osservazione, l’Autore ha proposto il risparmio della parete vaginale anteriore e della cervice uterina o dell’intero utero in assenza di un grossolano coinvolgimento di vagina o cervice, linfoadenopatie evidenti o coinvolgimento del collo vescicale alla cistoscopia pre-operatoria.

Chang nel 2002 (Chang et al., 2002) ha revisionato 68 casi di cistectomia radicale in pazienti femmine eseguite tra il 1994 ed il 2000. In 26 casi l’utero era assente, per una pregressa isterectomia in 24 casi e per deliberato risparmio in 2 casi in cui è stata eseguita una derivazione ortotopica. Dei 40 casi con genitali femminili inclusi nel pezzo operatorio, solo in 3 è stata riscontrata infiltrizione dell’utero, che peraltro era già stata sospettata intraoperatoriamente.

Ali-El-Dein (Ali-El-Dein et al., 2004) in uno studio prospettico sulla recidiva uretrale dopo cistectomia radicale nella donna ha osservato infiltrazione della vagina o dell’utero all’esame patologico definitivo solo in 4 casi su 145 (2,75%). Questa è una serie scrupolosamente selezionata; sono state infatti escluse le pazienti con una stadiazione pre-operatoria sospetta per metastasi linfonodali, infiltrazione vaginale o della cervice, neoplasia sul collo vescicale o sul trigono o con margine intra-operatorio positivo all’esame estemporaneo del moncone uretrale distale.

La frequenza di coinvolgimento sincrono o metacrono dei genitali femminili nel carcinoma della vescica in pazienti operate di cistectomia è molto bassa. Una selezione pre-operatoria accurata riduce notevolmente il rischio di un riscontro inaspettato di coinvolgimento dei genitali femminili. Pertanto, se la stadiazione pre-operatoria è accurata ed esclude l’infiltrazione della vagina o della cervice o metastasi linfonodali o l’infiltrazione del collo vescicale, l’asportazione routinaria di utero, vagina e annessi non sembra oggi giustificata.

Cistectomia radicale “seminal and nerve-sparing” nell’uomo e risparmio della prostata

La necessità di asportare in toto la prostata insieme alla vescica nella cistectomia radicale è un concetto recentemente messo in discussione. Risparmiare parte della prostata insieme alle vescicole seminali ed ai dotti deferenti ha il significato di preservare la funzione sessuale. Nel 1998, Muto per primo ha descritto una tecnica di cistectomia radicale e preservazione di dotti deferenti, vescicole seminali e capsula prostatica (Muto et al., 1998). La vescica viene asportata assieme all’uretra prostatica circondata dal tessuto prostatico all’interno della capsula che è enucleato con tecnica retropubica tipo Millin. I risultati a lungo termine di tale tecnica sono riportati in un successivo lavoro pubblicato nel 2004 e riguardante 68 pazienti (Muto et al., 2004). L’indicazione all’intervento è stata, neoplasia vescicale superficiale ad alto grado (Ta, T1, Tis/G2-G3), recidiva nonostante la profilassi endovescicale e, in 5 pazienti, neoplasia vescicale T2/G3 monofocale della parete anteriore o laterale. In tutti i pazienti, il PSA pre-operatorio, l’esplorazione rettale e la TRUS erano normali. Nei pezzi operatori esaminati è stato riscontrato un solo carcinoma prostatico, probabilmente grazie all’accurata selezione. Ad un follow-up medio di 68 mesi, 55/61 (90.2%) pazienti sono viventi. Cinque dei 6 pazienti deceduti sono morti per progressione del carcinoma vescicale. Ad un follow-up medio di 19 mesi, il PSA del paziente con diagnosi di carcinoma prostatico sul pezzo operatorio è di 0.2 ng/mL. Tutti i pazienti sono potenti e hanno una vita sessuale paragonabile a quella presente prima dell’intervento (Muto et al., 2004). Nel 1999, Spitz (Spitz et al., 1999) ha proposto una tecnica di risparmio di vescicole seminali, deferenti e parte posteriore della prostata in 4 casi di neoplasia vescicale non uroteliale ed un caso di cistite interstiziale. Tutti e 5 i pazienti, aventi età media di 26 anni, sono fertili e potenti dopo la chirurgia ad un follow-up medio di 25 mesi.

Nel 2002 Vallancien ha pubblicato una serie di 100 cistectomie radicali con risparmio della prostata per neoplasia vescicale (Vallancien et al., 2002). I pazienti selezionati avevano PSA, rapporto PSA libero: totale, esplorazione rettale e TRUS normali o, se anormali, una biopsia prostatica negativa. La cistectomia era preceduta da una resezione transuretrale con la preservazione della capsula prostatica. I campioni di mucosa dell’uretra prostatica e della zona transizionale erano sottoposti ad esame istologico estemporaneo. In caso di tumore sul collo vescicale o sul trigono, un margine distale di 5 mm è stato considerato sufficiente. All’esame patologico definitivo, in 23 pazienti (23%) la neoplasia infiltrava il pericistio ed in 13 (13%) aveva metastatizzato nei linfonodi pelvici. Ad un follow-up mediano di 36 mesi, si è avuta una recidiva di carcinoma vescicale nella loggia prostatica in 2 pazienti (2%). Due carcinomi prostatici sono stati diagnosticati all’esame patologico definitivo ed uno è stato diagnosticato in corso di follow-up. Dei 61 pazienti potenti pre-operatoriamente, 50 hanno preservato l’erezione (82%) (Vallancien et al., 2002).

Colombo (Colombo et al, 2004) propone una tecnica analoga a quella del gruppo di Vallancien, che prevede una resezione prostatica endoscopica prima dell’intervento a cielo aperto. La serie è di 27 pazienti con diagnosi di carcinoma vescicale superficiale o muscolo-invasivo monofocale non interessante il collo vescicale. In ciascun paziente PSA, esplorazione rettale e TRUS dovevano risultare normali. Inoltre, veniva eseguita una biopsia ecoguidata. L’esame patologico della biopsia e della TURP doveva risultare esente da neoplasia. Ad un follow-up medio di 32 mesi, non si è registrata alcuna recidiva locale nè insorgenza di carcinoma prostatico. La potenza sessuale era preservata in tutti i pazienti.

Meinhardt (Meinhardt et al, 2003) propone di risparmiare vescicole seminali, dotti deferenti e l’intera prostata dopo aver escluso con il PSA e la biopsia prostatica la presenza di carcinoma prostatico. I pazienti con neoplasia del collo vescicale e dell’uretra prostatica sono stati ovviamente esclusi da questa procedura. Invece, nella selezione non si è tenuto conto dello stadio di neoplasia vescicale. Dopo la cistectomia, una neovescica tipo Studer è stata anastomizzata al margine laterale della prostata. I pazienti sono stati comunque sottoposti ad almeno un trattamento neoadiuvante, radioterapia (20 Gy) o chemioterapia, per evitare la diffusione del carcinoma vescicale durante l’intervento. Si tratta di una serie di 24 pazienti. L’autore non riporta i risultati in termini di efficacia. I risultati funzionali sono però ottimi. Venti pazienti infatti risultavano potenti ed avevano conservato l’eiaculazione dopo l’intervento.

Le serie con maggiore numerosità e follow-up (Muto e Vallancien) dimostrano che in pazienti opportunamente selezionati si può risparmiare la capsula prostatica insieme alle vescicole seminali e ai deferenti. In ogni modo, è consigliabile attendere follow-up più lunghi per confrontare le sopravvivenze per stadio e grado agli standard riportati all’inizio di questa trattazione.

Cistectomia radicale laparoscopica con derivazione urinaria

La cistectomia radicale laparoscopica (CRL) è stata per la prima volta descritta nell’uomo da Parra nel 1992 (Parra et al., 1992) e nella donna da Puppo nel 1995 (Puppo et a.l, 1995). Anderson (Anderson et al., 1995) ha dimostrato la fattibilità di una derivazione tipo Mainz II assistita laparoscopicamente. Kaouk (Kaouk et al., 2001) è stato il primo a dimostrare la fattibilità e il buon risultato della neovescica ortotopica in 12 maiali. In questo studio, dopo la cistectomia radicale laparoscopica, veniva costruita una neovescica ortotopica secondo Studer con modalità intracorporea. Fergany (Fergany et al., 2001) ha presentato una serie di 10 cistectomie radicali laparoscopiche con costruzione completamente intracorporea di un condotto ileale. Più recentemente, Baldwin (Baldwin et al., 2003) ha proposto su maiali una anastomosi uretero ileale semplificata per ridurre i tempi di intervento.

Attualmente, i Centri in grado di eseguire tale intervento sull’uomo sono in costante incremento. Da 52 casi presentati all’AUA all’inizio 2003, si è passati a 100 al Congresso mondiale di Endourologia di Montreal di fine 2003. Al momento, sono stati presentati 156 casi in tutto il mondo.

Uno dei fattori limitanti di tale procedura è il tempo di esecuzione. Simonato (Simonato et al., 2003) riporta un tempo medio della procedura demolitiva pari a 166 min. La ricostruzione ortotopica ha richiesto, in media, 260 min. Il totale di circa 7 ore di intervento duplica il tempo medio di circa 3–3.5 ore richiesto dalle procedure open.

L’esecuzione completamente intracorporea dell’intervento rappresenta lo standard che tale procedura deve necessariamente raggiungere. Attualmente, sono state pubblicate solo tre serie. Nel 2000, Gill (Gill et al., 2000) per primo ha descritto due casi di cistectomia radicale laparoscopica ricostruzione di un condotto ileale completamente intracorporeo. Il tempo operatorio medio è stato di 10.5 ore. Nel 2001, Turk (Turk et al., 2001) ha pubblicato una serie di 5 cistectomie radicali e successiva creazione di un serbatoio sigmoideo tipo Mainz II. Il tempo operatorio medio è stato di 7.4 ore. Infine, nel 2002, Gill (Gill et al., 2002) ha pubblicato i primi 2 casi di cistectomia e derivazione ortotopica secondo Studer, completamente eseguiti all’interno dell’addome. Il tempo operatorio è stato di 9 ore.

L’unico studio con un follow-up significativo è quello di Gupta (Gupta et al., 2002). Su 5 pazienti è stata usata una tecnica a 6 porte transperitoneale. La cistectomia radicale e il condotto ileale sono stati completati all’interno dell’addome. La durata media dell’intervento è stata di 7.5 ore. Nessun paziente ha necessitato di trasfusioni e la durata media del ricovero è stata di 7 giorni. A 2 anni, 2 pazienti sono deceduti, uno per infarto miocardico e uno per setticemia da polmonite. I restanti 3 pazienti sono liberi da malattia e presentano una morfologia normale delle alte vie escretrici.

Al momento, gli studi pubblicati non sono adeguati in termini di dimensioni della casistica e di follow-up per giudicare l’intervento sul piano dei risultati oncologici e funzionali e per consigliarlo al di fuori di protocolli di studio.

Derivazioni urinarie

Generalità

Il capitolo delle derivazioni urinarie è difficilmente standardizzabile e inquadrabile in quanto la decisione sul singolo paziente e sul tipo di derivazione da utilizzare deve tenere in considerazione fattori, estremamente variabili fra cui: l’esperienza del chirurgo, la patologia di base e l’orientamento del paziente. Negli ultimi due decenni c’è stato un interesse crescente sulla possibilità di “ricostruire” la bassa via escretrice ed ad oggi sono state proposte innumerevoli soluzioni chirurgiche.

Il panorama delle derivazioni urinarie è costellato da molte opzioni tecniche di diversa complessità, dalla semplice ureterocutaneostomia alle più complesse derivazioni urinarie continenti orto- ed eterotopiche e con complicanze specifiche generalmente proporzionali alla complessità della derivazione stessa.

Fra le derivazioni urinarie descritte in letteratura si possono individuare alcuni tipi fondamentali (Tabella 1).

Tabella 1 Principali tipi di derivazione urinaria

 

Ortotopiche

•  Neovescica ortotopica

Continenti

 

Eterotopiche

•  Tasca continente cateterizzabile

•  Ureterosigmoidostomia

 

 

Dirette

•  Ureterocutaneostomia

Incontinenti

 

Indirette

•  Ureteroileocutaneostomia

•  Colon-conduit

 

La scelta del tipo di derivazione urinaria si basa non soltanto sulla prognosi della malattia e sulle condizioni del paziente, ma anche sulla formazione professionale del chirurgo e sul grado di accettazione da parte del paziente. Sono stati eseguiti studi di confronto fra gruppi di pazienti sottoposti a derivazioni continenti ed incontinenti, che non hanno evidenziato differenze nella qualità di vita a lungo termine(Hart et al., 1999; Kitamura et al., 1999; Månsson et al., 1999; Protogerou et al., 2004). Tuttavia, in letteratura è riportato che le derivazioni continenti si associano ad una probabilità più elevata di recupero dell’attività professionale, ricreativa e sociale. In molti Centri, la neovescica ortotopica è diventata la prima opzione.

Le procedure chirurgiche più complesse (neovesciche ortotopiche) sono controindicate nei pazienti con patologie neurologiche e psichiatriche, nei soggetti con limitata aspettativa di vita o con insufficienza renale o epatica.

L’ureterosigmoidostomia è divenuta obsoleta in Occidente per l’alta incidenza di infezioni delle alte vie urinarie, l’elevata frequenza delle evacuazioni, l’incontinenza ed il rischio di sviluppare neoplasie intestinali. Recentemente, sono state apportate delle modifiche (cosiddetta operazione Mainz II) per ridurre queste complicanze (Fisch et al., 1996; El Makresh et al., 1997; D’Elia et al., 2004; Nitkunan et al., 2004).

Il condotto ileale (intervento di Bricker) è una soluzione sicuramente efficace, anche se pone problemi estetici e può determinare problemi stomali nel 20% dei pazienti, nonché dilatazione delle cavità escretrici renali nel 30% dei soggetti (Neal, 1985).

La tasca continente è diventata una procedura di routine negli ultimi due decenni, dopo l’introduzione della detubularizzazione intestinale, dei meccanismi antireflusso e di continenza e dell’autocateterismo. Comprende un’ampia varietà di soluzioni, che prevedono l’utilizzo di segmenti ileali, ileo-cecali o colon-sigma (Benson et al., 1999). Complicanze precoci e tardive sono state riscontrate rispettivamente nel 12% e nel 37% dei pazienti sottoposti a queste derivazioni (Lampel et al., 1996). I pazienti che vengono sottoposti ad una derivazione urinaria continente devono essere in grado di apprendere l’autocateterismo.

Le neovesciche ortotopiche comportano l’anastomosi fra il serbatoio intestinale e l’uretra e quindi consentono la minzione per uretram, con l’utilizzo del torchio addominale. Le numerose tecniche proposte in letteratura per il confezionamento della neovescica ortotopica si basano tutte sull’utilizzo di un segmento intestinale (intestino tenue, colon, sigma, retto) e sul principio della detubularizzazone del segmento utilizzato, al fine di ridurne l’attività peristaltica e la pressione generata al suo interno. La maggior parte degli Autori hanno proposto di associare alla detubularizzazione anche la riconfigurazione del segmento intestinale: il fine è quello di migliorare la distribuzione dei vettori di forza durante lo svuotamento, la compliance e limitare ulteriormente l’attività peristaltica del segmento intestinale utilizzato, migliorandone pertanto la funzionalità in riferimento sia alla continenza urinaria che allo svuotamento. In realtà, se non consideriamo l’aspetto morfologico che nelle neovesciche riconfigurate è più vicino ad una vescica, non vi è evidenza scientifica ad oggi della superiorità funzionale delle neovesciche detubularizzate e reconfigurate rispetto a quelle solamente detubularizzate (Hautmann et al., 1993; Carrion et al., 2004; Muto et al., 2004; Stein et al., 2004).

Fra le più comuni tecniche per la realizzazione di una neovescica ortotopica, ricordiamo la Camey II, la Studer (con un “camino” ileale che funge da segmento antireflusso), la VIP (vescica ileale padovana) e la Hautmann (configurazione a W). Per la prevenzione del reflusso può essere utilmente adoperata la tecnica di Abol-Enein e Ghoneim (serous-lined extramural ureteral reimplantation).

In generale, i principali svantaggi delle neovesciche ortotopiche sono costituiti dall’incontinenza notturna (e talvolta diurna) e dalle difficoltà di svuotamento, che possono portare alla necessità di autocateterismi , specialmente nel sesso femminile. Inizialmente, il residuo postminzionale è scarso, ma in circa la metà dei pazienti aumenta con il follow-up a lungo termine (Hautmann et al., 1999).

Le controindicazioni alle neovesciche ortotopiche sono la presenza di neoplasia nell’uretra prostatica, il carcinoma uroteliale in situ multifocale, l’irradiazione pre-operatoria ad alte dosi, le stenosi uretrali complesse e l’intolleranza all’incontinenza.

L’età avanzata di per sé non costituisce una controindicazione alle derivazioni ortotopiche, nella misura in cui il paziente è candidabile alla cistectomia radicale e non vi è un preesistente deficit sfinterico. Tuttavia, dopo i 65 anni di età, esiste un rischio più elevato di incontinenza, specialmente notturna.

Complicanze chirurgiche

Le complicanze a breve termine più frequenti sono rispettivamente le fistole urinose (3-17% dei casi), le pielonefriti (5-15%) e le fistole enteriche (1-5%), oltre alle complicanze generiche (tromboflebiti, embolie polmonari, deiscenze delle suture parietali, polmoniti ed atelettasie). Tra le complicanze a lungo termine troviamo l’occlusione intestinale, l’insufficienza renale, le ernie e le stenosi della stomia o dell’anastomosi neovescico-uretrale (7-15%) (Rowland, 1994; Hautmann et al., 1999; Steven et al., 2000).

L’anastomosi uretero-intestinale può essere confezionata in modo diretto o con tecnica antireflusso: la scelta di una plastica antireflusso espone al rischio di stenosi, quantificabile fra il 7 e il 14%, mentre il reflusso si verifica nel 4-6% dei casi.

Nelle derivazioni non continenti, invece, la presenza di un reflusso non comporta necessariamente una condizione patologica. Nei serbatoi ortotopici continenti, la necessità di una plastica antireflusso non è così indispensabile in virtù delle basse pressioni di svuotamento (AUrO, 2002). Nei serbatoi eterotopici continenti, la maggior parte degli Autori consiglia di eseguire l’anastomosi uretero-intestinale con tecnica antireflusso, mentre altri ritengono adatta anche l’anastomosi diretta (Helal et al., 1993; Rowland, 1994; Lampel et al., 1996; Bihrle, 1997; Benson et al., 1999; Pantuck et al., 2000).

Tuttavia, ancor oggi questo rimane un argomento fortemente controverso, in parte per la scarsità di studi prospettici finalizzati a valutare l’andamento nel tempo del filtrato glomerulare in quanto la maggior parte degli studi in letteratura si basano sul dosaggio della creatininemia e sull’urografia .

E’ utile sottolineare come, a fronte della maggiore frequenza di stenosi anastomotiche con le tecniche antireflusso (fino al 30%), la scelta debba scaturire da un’attenta valutazione del rapporto costo-beneficio. Infatti, gli effetti protettivi sulla funzione renale della tecnica antireflusso possono essere vanificati da una possibile complicanza ostruttiva, condizione peraltro più dannosa del reflusso stesso. In letteratura, la tecnica antireflusso viene raccomandata in caso di ureteri ectasici ed ipoperistaltici come esito di una prolungata idroureteronefrosi, essendo questi a maggior rischio di reflusso. Di converso, gli ureteri non dilatati e normoperistaltici possono essere reimpiantati con una tecnica diretta, essendo protetti dal reflusso sia dalle basse pressioni neovescicali che dalla stessa peristalsi ureterale (Rowland, 1994; Kristiansson et al., 1995; Osman et al., 2004; Muto et al., in press).

Complicanze metaboliche

Le derivazioni continenti creano problemi di riassorbimento di elettroliti urinari: il riassorbimento di sodio è preminente nei segmenti ileali, mentre il cloro è riassorbito principalmente dal colon. Di solito l’acidosi ipercloremica si riscontra più frequentemente nei pazienti portatori di ureterosigmoidostomia e di tasche continenti, comprendenti il colon (Koch et al., 1998). I pazienti con derivazioni che impiegano il colon possono sviluppare un’ipopotassiemia cronica. Fino al 50% dei pazienti con serbatoi costituiti dal solo ileo mostra una lieve acidosi dovuta al riassorbimento di ammonio (Edin-Liljegren et al., 1996). L’acidosi metabolica viene evidenziata mediante il monitoraggio dell’equilibrio acido-base e nel caso corretta con l’assunzione orale di sostanze alcalinizzanti, soprattutto il citrato di sodio e potassio, quando il deficit di basi supera 2,5 mmol/l (D’Elia et al., 2004).

Tutte le derivazioni continenti sono associate ad un aumento delle perdite di calcio, magnesio e fosfato, sebbene fino ad ora non siano stati registrati significativi deficit di mineralizzazione ossea.

L’aumentato riassorbimento di elettroliti determina un incremento del riassorbimento di liquidi e, di conseguenza, un aumento del carico di lavoro per il rene: non è però chiaro se sia questo evento a provocare inoltre una riduzione della funzione renale, che peraltro si verifica in eguale misura indipendentemente dal tipo di derivazione (Mc Dougal et al., 1986).

Calcoli urinari possono formarsi più frequentemente nei portatori di derivazioni urinarie, come conseguenza sia dell’acidosi ipercloremica che delle infezioni urinarie: il rischio di calcolosi è del 3-4% per le derivazioni semplici e raggiunge il 20% nelle neovesciche (Edin-Liljegren et al., 1996).

L’asportazione di un tratto intestinale può causare anomalie, che variano in relazione al segmento di intestino. La rimozione della parte terminale dell’ileo può determinare (in 3-5 anni) una carenza di vitamina B12, che si manifesta con anemia cronica e disturbi neurologici. La resezione di più di 50-60 cm di intestino può provocare una riduzione dell’assorbimento dei sali biliari e dei grassi, con conseguente diarrea cronica (Mc Dougal et al., 1986; Steiner et al., 1991; 1993; Davidsson et al., 1995).

Infezioni urinarie

Nei condotti ileali si trovano di solito batteri (Akerland et al., 1994). Si sa molto poco sulla reale incidenza delle infezioni urinarie nei pazienti con derivazioni continenti: tali infezioni, come già detto, possono essere responsabili della genesi di calcoli, così come di pielonefriti in caso di reflusso.

Neoplasie secondarie

L’eziopatogenesi delle neoplasie nel tratto intestinale interposto non è chiara: forse l’esposizione alle nitrosamine e alle sostanze cancerogene che hanno già determinato l’insorgenza del primo tumore potrebbe favorire seconde neoplasie. Il rischio è circa 400 volte superiore rispetto alla popolazione generale, soprattutto nelle derivazioni che prevedono la commistione fra l’urina e le feci (colon). Il tempo medio di latenza per lo sviluppo di secondi tumori è di circa 25 anni (Treiger et al., 1991).

Follow-up

I pazienti portatori di derivazioni urinarie dovrebbero essere periodicamente sottoposti a valutazioni morfologiche e funzionali dell’apparato urinario: l’ecografia addominale, per la valutazione di eventuali dilatazioni delle alte vie escretrici, calcoli o residuo di urina nel reservoir, il dosaggio della creatinina, degli elettroliti e delle basi dovrebbero essere eseguiti ogni 3-4 mesi nel corso del primo anno, ogni 6 mesi nel corso del 2° e 3° anno, poi a cadenza annuale. Nelle derivazioni che comportano la resezione del tratto terminale dell’ileo è inoltre consigliabile il dosaggio annuale dei livelli sierici della vitamina B12. Nei pazienti con ureterosigmoidostomia, infine, è utile eseguire una colonscopia annuale a partire dal 5° anno dall’intervento (EAU Guidelines:Oosterlink et al., 2002).

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7.2 Radioterapia e radiochemioterapia

La cistectomia radicale è comunemente considerata il trattamento primario standard delle neoplasie vescicali invasive; l’asportazione della vescica ha tuttavia un impatto considerevole sulla qualità della vita, che l’introduzione delle tecniche di ricostruzione ha solo parzialmente ridotto. Continua è quindi stata la ricerca di modalità di trattamento alternative, in grado di evitare la mutilazione della cistectomia, senza compromettere le probabilità di sopravvivenza che essa consente.

La radioterapia è stata utilizzata con questo ruolo sia come unico trattamento (approccio unimodale) sia in combinazione con la chirurgia (approccio bimodale), sia con chirurgia e chemioterapia (approccio trimodale). La radioterapia, oltre che nell’ambito della strategia conservativa, è stata largamente utilizzata in quella frazione di pazienti che per comorbidità, età avanzata od assoluto rifiuto, non risultavano idonei ad una cistectomia radicale.

Le limitazioni della radioterapia sono rappresentate dalla moderata radiosensibilità di questa neoplasia, la cui probabilità di eradicazione è dose dipendente, e dalla elevata probabilità che dosi alte di radiazioni su tutta la vescica possano indurre effetti collaterali tardivi, quali la riduzione della sua distensibilità per fibrosi della parete (contracted bladder) e la comparsa di episodi di ematuria di difficile controllo, per alterazioni dei vasi parietali (teleangectasie). Inoltre, la vescica rappresenta un bersaglio variabile, poiché la sua morfologia e le sue dimensioni possono modificarsi considerevolmente in rapporto al grado di distensione dell’organo. Alcune di queste limitazioni sono oggi parzialmente superabili, ma richiedono la disponibilità di attrezzature e procedure particolarmente complesse.

La modalità di impiego della radioterapia nel carcinoma della vescica ha subito nel tempo una considerevole evoluzione in rapporto alla comparsa di nuovi strumenti e alle evidenze emerse dalle precedenti esperienze. Il maggiore interesse riguarda attualmente l’approccio trimodale, a cui verrà dedicata la parte principale di questo capitolo. Verranno tuttavia più brevemente descritte anche le altre due modalità di approccio mono e bimodale, che hanno comunque costituito la base delle successive esperienze.

Approccio monomodale: radioterapia esclusiva

La radioterapia esclusiva è stata prevalentemente impiegata per il trattamento di pazienti non candidati a chirurgia per comorbidità od età avanzata. I risultati riportati, pur tenendo conto che si riferiscono ad una casistica selezionata negativamente, sono complessivamente inferiori a quelli della cistectomia radicale, sia in termini di controllo loco-regionale che di sopravvivenza, pur corretta per gli eventi intercorrenti. In una recente rassegna della letteratura (Sengelov et al., 1999) sono riportati i risultati di 10 studi retrospettivi pubblicati tra il ’75 e il ’93,su un totale di 4303 pazienti con carcinoma vescicale T2 e T3, trattati con radioterapia esclusiva; i valori di sopravvivenza assoluta a 5 anni variano fra 25% e 59% (mediana 40%) per i pazienti con tumore T2 e fra 10% e 38% (mediana 25.5%) per quelli con tumore T3. Dati similari sono stati ottenuti dall’analisi di 1372 pazienti registrati nell’OntarioCancer Registry (Hayter et al. ,1999), relativamente agli anni 1982-94: la sopravvivenza assoluta a 5 anni era del 28% e causa specifica del 41%; solo il 25% dei pazienti sopravviventi aveva inoltre conservato la vescica.

L’osservazione della particolare brevità del tempo di raddoppiamento della popolazione delle cellule di carcinoma vescicale (stimato tra 5 e 8 giorni) e dell’esistenza di una accelerazione della ripopolazione delle cellule clonogeniche nel corso di un trattamento frazionato, a partire dalla 5°-6°settimana, ha fornito il razionale per schemi di radioterapia non convenzionali, con l’impiego di più di una seduta giornaliera (frazionamento multiplo giornaliero), finalizzati alla somministrazione di una dose più elevata nello stesso tempo complessivo (iperfrazionamento) o di una dose equivalente in un tempo complessivo più breve (frazionamento accelerato). Con questa finalità, negli anni ‘90 sono stati effettuati due studi randomizzati presso il Karolinska Hospital ed il Royal Marsden Hospital. Nel primo studio (Naslund et al., 1994), 168 pazienti sono stati randomizzati tra un braccio di radioterapia convenzionale (64 Gy in 32 frazioni in 45 giorni) e un braccio sperimentale di radioterapia iperfrazionata (3 frazioni giornaliere di 1 Gy per una dose totale di 84 Gy in 43 giorni); la percentuale di risposte complete è risultata significativamente maggiore nel braccio sperimentale (41% vs 25%), ma a spese di una maggiore tossicità rettale >G2 (41% vs 22%) e con una sopravvivenza assoluta a 5 anni non significativamente migliore (27% vs 18%). Nel secondo studio (Horwich et al., 1998), condotto su 229 pazienti, il braccio sperimentale prevedeva una dose totale di 60.8 Gy in frazioni bigiornaliere di 1.8 Gy, in un tempo complessivo di 26 giorni; anche in questo studio si è avuto un raddoppiamento della tossicità rettale senza differenze significative di controllo tumorale.

L’impiego di uno schema di radioterapia accelerata tramite la somministrazione di una seconda frazione giornaliera, limitatamente alle ultime due settimane, su volume ridotto alla sola porzione della vescica sede del tumore, è stato recentemente riproposto (Cowan et al., 2004), sulla base dell' osservazione che in oltre il 90% dei casi, la recidiva locale nel cancro della vescica si verifica nella sede della lesione primitiva. Un gruppo di 149 pazienti con tumoreT2 e T3 unifocale, M0 sono stati randomizzati o al trattamento convenzionale (52.5 Gy in 20 frazioni in 4 settimane su tutta la vescica) o a trattamento della sola area di origine del tumore con 1.5 cm di margine, con 2 diversi regimi di dose intensificata (57,5 Gy in 20 frazioni in 4 settimane o 55 Gy in 15 sedute in 3 settimane). La riduzione del volume di vescica irradiato (circa 60%) ha consentito la somministrazione della dose intensificata senza incremento degli effetti collaterali, ma non si è rilevato alcun vantaggio né sulla sopravvivenza a 5 anni (61%, 60%, 51% rispettivamente nei 3 bracci) né sulla conservazione della vescica (49%, 50%, 41%).

Di recente, in una review sulla Radioterapia conformazionale, Muren e collaboratori (2004) sottolineano la fattibilità di un approccio mediante Radioterapia conformazionale 3D nell’ottica di controllare e possibilmente ridurre l’organ motion e di tener conto anche del movimento intestinale e rettale. Se questi ostacoli saranno rimossi, sarà possibile in un prossimo futuro rendere la radioterapia organ sparing veramente competitiva rispetto alla chirurgia radicale.

In conclusione, la sola radioterapia non può essere considerata un’alternativa alla cistectomia poichè ottiene risultati di sopravvivenza inferiori e richiede comunque una cistectomia di salvataggio nel 65-75% dei pazienti. Tale conclusione è prevalentemente basata su studi di vecchia generazione, senza l’impiego delle tecniche di imaging e di radioterapia oggi disponibili,ma il divario dei risultati sembra troppo ampio perché oggi questa conclusione possa essere modificata. Ciò detto, è tuttavia da sottolineare che la sola radioterapia rimane l’opzione primaria nei pazienti con malattia locale invasiva e nei quali età o condizioni generali siano incompatibili con la chirurgia o che rifiutino la mutilazione della cistectomia. In un recente lavoro condotto su 87 pazienti con queste caratteristiche, trattati con uno schema di radioterapia accelerata con lo schema del concomitant boost (67.5 Gy in 5 settimane) è stata riportata una sopravvivenza causa specifica a 3 anni del 46% con effetti tossici di grado 3 in soli 4 pazienti (Yavuz et al., 2003).

Approccio bimodale: radioterapia pre-operatoria

L’associazione di radioterapia e chirurgia ha rappresentato la prima forma di trattamento bimodale sperimentato nel cancro della vescica tra gli anni ‘80 e ‘90 con l’obiettivo di migliorare il controllo locale e la sopravvivenza, essendo la recidiva loco-regionale una delle possibili evenienze di ricaduta dopo cistectomia. Il confronto tra la cistectomia di principio dopo radioterapia e la cistectomia di salvataggio in caso di recidiva o di mancato controllo locale dopo radioterapia primaria, è stato oggetto di 4 studi randomizzati (Miller 1977; Bloom et al., 1982; Sell et al., 1991; Shipley 1997). La dose di radioterapiaè stata di 40 Gy in 2 studi (Bloom et al., 1982; Sell et al., 1991) e di 50 Gy negli altri (Miller 1977; Shipley et al., 1997) per il braccio di radioterapia pre-operatoria e di 60 Gy per il braccio di radioterapia primaria con chirurgia di salvataggio. Il numero di pazienti inclusi nei singoli studi è stato di poco superiore a 180 in tre studi ed inferiore a 100 nel quarto; nessuno presenta quindi una potenza sufficiente a fornire risultati statisticamente significativi.

Il tasso di recidive locali riportato da 2 dei 4 studi (Sell et al., 1991; Shipley et al., 1997) è risultato inferiore nei pazienti sottoposti a chirurgia di principio dopo radioterapia pre-operatoria che in quelli sottoposti a cistectomia solo in caso di recidiva dopo radioterapia primaria (7% vs 36% e 24% vs 37%). La radioterapia pre-operatoria con chirurgia di principio è risultata più efficace anche sulla sopravvivenza a 5 anni negli studi di Miller (46% vs 22%), di Bloom (39% vs 28%) e di Sell (29% vs 23%). L’insieme dei dati relativi ai 3 studi maggiori (Bloom, Miller, Sell) è stato inoltre oggetto di una metanalisi recente (Shelley et al., 2004). La sopravvivenza media a 3 e a 5 anni calcolata sull’insieme dei 439 pazienti compresi nei 3 studi, sulla base del trattamento assegnato è risultata rispettivamente del 45% e del 36% nel gruppo sottoposto a cistectomia di principio dopo RT pre-operatoria e del 28% e del 20% in quelli trattati con RT primaria e cistectomia di salvataggio. Tale differenza rimane anche dividendo i pazienti sulla base del trattamento effettivamente ricevuto.La radioterapia a dose radicale (> 60 Gy) con cistectomia di salvataggio è stata confrontata con la radioterapia pre-operatoria (20 Gy – 45 Gy) seguita da cistectomia anche in un certo numero di studi retrospettivi non randomizzati (Batata et al., 1981; Wijkstrom et al.,1987; Mameghan et al.,1989; Salminen 1990; Borgaonkar et al.,2002). In uno studio (Wijkstrom et al., 1987) la sopravvivenza a 5 anni è risultata significativamente maggiore nei pazienti trattati con radioterapia pre-operatoria.

In due soli studi di data non recente, rispettivamente 44 e 140 pazienti con neoplasia vescicale invasiva sono stati randomizzati tra sola cistectomia e cistectomia con radioterapia pre-operatoria (Anderstrom et al., 1983; Smith et al., 1997); nel secondo studio è stato impiegato uno schema di radioterapia “short course” (20 Gy in 4 sedute) con chirurgia immediata. La sopravvivenza a 5 anni nel braccio di terapia combinata è risultata in entrambi gli studi equivalente a quella nel braccio di sola chirurgia (rispettivamente 75% vs 61% e 43% vs 53%). La risposta patologica alla radioterapia ha dimostrato valore prognostico; la stessa conclusione è riportata in gran parte degli studi retrospettivi di radioterapia pre-operatoria.

In assenza di studi comparativi più recenti con sola cistectomia su casistiche di numerosità sufficiente, questi risultati non consentono conclusioni sul valore della radioterapia pre-operatoria. Essi confermano invece la limitata efficacia della sola radioterapia come trattamento esclusivo, almeno con le dosi e la tecnica impiegate.

Approccio bimodale: brachiterapia intra-operatoria

Un altro tipo di approccio bimodale utilizzato, anche se limitatamente ad Istituzioni selezionate, riguarda l’impiego della brachiterapia interstiziale intra-operatoria nelle neoplasie intraparietali (T1, G3 e T2a), ma ad alto rischio di recidiva con sola exeresi limitata. Lo schema di trattamento più comunemente seguito prevede una radioterapia pre-operatoria a fasci esterni su tutta la vescica, seguita da una cistectomia parziale nel corso della quale vengono posizionati nello spessore della parete vescicale ai bordi della exeresi, cateteri plastici destinati a veicolare successivamente i preparati radioattivi (generalmente Iridio 192) per la brachiterapia. La metodica ha il vantaggio di concentrare elettivamente la dose nella sola sede di origine del tumore, riducendo il rischio di sequele al resto della parete vescicale. I risultati ottenibili sono stati raccolti in una recente revisione della letteratura (De Crevoisier et al., 2004); in 11 studi prevalentemente pubblicati negli anni ’90, su un totale di 554 pazienti con neoplasie T2a, trattati con lo schema generale sopra indicato, il controllo locale è stato ottenuto in una percentuale di casi tra il 73% ed il 93% (mediana 81%). Tali risultati, per quanto favorevoli, appaiono difficilmente riproducibili al di fuori delle Istituzioni nelle quali sono stati ottenuti, per i requisiti organizzativi e di collaborazione che richiedono. La brachiterapia rimane pertanto un’opzione di trattamento conservativo applicabile solo in Centri specifici, su casistiche selezionate.

Approccio trimodale

La terapia trimodale, che include la resezione endoscopica citoriduttiva, la radioterapia esterna e la chemioterapia sistemica, ha lo scopo di ottenere nei pazienti trattati la preservazione della vescica e di mantenere intatta la fisiologica funzione vescicale con una conseguente migliore qualità di vita.La preservazione della vescica consente infatti al paziente non solo di conservare intatta la funzione urinaria, ma anche di poter mantenere la sua funzione sessuale (Shipley et al., 2003).

Questi possibili vantaggi nella funzione urinaria e sessuale,anche se devono in parte essere riconsiderati alla luce dei progressi nelle tecniche chirurgiche, incluse le neovesciche ortotopiche, spesso costituiscono un fattore determinante nella scelta terapeutica.

In numerose esperienze cliniche,con questo approccio conservativo sono stati ottenuti risultati paragonabili a quelli ottenuti con la chirurgia incasistiche simili (Stein et al., 2001). Non esistono peraltro studi randomizzati che confrontino il trattamento trimodale conservativocon la cistectomia radicale, per cui quest’ultima è considerata tuttora il trattamento standard in questa malattia.

L’approccio conservativo nel trattamento delle neoplasie infiltranti della vescica puo’ tuttavia costituire una valida alternativa per i pazienti non eleggibili all’intervento di cistectomia per le loro condizioni generali e per i pazienti che rifiutano la chirurgia demolitiva.

Razionale

L’associazione della chemioterapia alla radioterapia ha lo scopo da un lato, di superare la radioresistenza della malattia, causa del fallimento locale della terapia radiante, dall’altro, di eradicare precocemente le micrometastasi che sono causa del fallimento a distanza.

I presupposti razionali dell’integrazione fra radioterapia e chemioterapia consistono nella cooperazione spaziale, nella tossicità indipendente e nel sinergismo terapeutico. Infatti i farmaci citotossici e le radiazioni agiscono contro sottopopolazioni cellulari diverse sulla base del loro grado di ipossia, delle caratteristiche cinetiche, dei valori del pH cellulare.

Risultati clinici

Numerosi gruppi hanno investigato l’efficacia della chemioterapia associata alla radioterapia nel trattamento definitivo del carcinoma vescicale infiltrante in fase localizzata (in assenza di lesioni linfonodali loco-regionali e di metastasi a distanza).

Le due metodiche terapeutiche sono state generalmente associate in modo concomitante, sequenziale o alternante. Qualunque sia la modalità di associazione dei due trattamenti, questi devono essere preceduti da una resezione endoscopica transuretrale condotta nel modo piu’ completo possibile. La TURV è seguita da uno dei seguenti approcci che sono stati i piu’ frequentemente utilizzati: una chemioterapia di induzione con due cicli di cisplatino, metotrexate e vinblastina (MCV) seguiti da un trattamento concomitante con cisplatino e radioterapia; un trattamento concomitante con cisplatino e radioterapia senza induzione; una chemioterapia con cisplatino e fluorouracile associati alla radioterapia in modo concomitante o alternante.

Gli studi più significativi sono stati condotti (negli ultimi 15 anni) dal Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) e dal National Bladder Cancer Group. La strategia generale di questi studi era di combinare una resezione endoscopica aggressiva con un trattamento concomitante di radioterapia e di chemioterapia con cisplatino da solo o in combinazione. Il 60-80% dei pazienti che ottenevano una regressione completa alla rivalutazione endoscopica ,completavano il trattamento conservativo mentre gli altri venivano avviati alla cistectomia.

Il primo studio RTOG 85-12 eracondotto in pazienti non candidabili alla cistectomia evalutava l’efficacia della radioterapia associata ad una monochemioterapia concomitante con cisplatino. A 5 anni, la sopravvivenza totale era del 52% e la sopravvivenza dei pazienti con vescica conservata era del 42% (Tester et al., 1993).

Anche gli studi condotti con un simile approccio presso l’Università di Erlangen hanno ottenuto risultati sovrapponibili, mentre hanno evidenziato una minore efficacia quando al cisplatino era sostituito il carboplatino (Dunst et al.,1994;Sauer et al., 1998).

Alcuni gruppi hanno valutato anche la combinazione di due farmaci, cisplatino e fluorouracile utilizzati sia come radiosensibilizzanti, sia a dosi terapeutiche, in modo concomitante o alternante con la radioterapia dimostrandone la buona efficacia e i modesti effetti collaterali (Orsatti et al., 1995; Rodel et al., 2002, Tirindelli Danesi et al., 2004.)

L'osservazione che in questi pazienti la maggior parte delle ricadute avvenivano a distanza,indicava la presenza di malattia micrometastatica già al momento della diagnosi ed ha suggerito l'impiego di una chemioterapia sistemica prima del trattamento locale allo scopo di eradicare tali foci metastatici.

Alcuni studi avevano valutato l’impiego di 2 cicli di chemioterapia con MCV dopo la TURV ed avevano evidenziato una maggiore tossicità sia locale che sistemica, senza alcun sostanziale beneficio (Tester et al. 1996; Tirindelli Danesi et al., 1997; 2004). Un recente studio randomizzato RTOG 8903 ha definitivamente mostrato l’assenza di benefici con 2 cicli di MCV di induzione ed un’ inaspettata maggiore tossicità (Shipley et al., 1998). Per tale motivo, lo studio RTOG 97-06 è stato disegnato per valutare la tolleranza alla chemioterapia adiuvante (MCV x 3 cicli) dopo radioterapia (bid) e chemioterapia concomitante (CDDP 20 mg/m2 nei primi 3 giorni di ognuna delle 3 settimane di radioterapia). I risultati di questo studio hanno confermato la scarsa tolleranza alla chemioterapia adiuvante, con solo il 45% dei pazienti che hanno potuto completare i 3 cicli di MCV (Hagan et al., 2003).

Tutti gli studi di radiochemioterapia sono stati condotti impiegando il frazionamento convenzionale (180-200 cGy, 5 giorni a settimana) associando 100 mg/m2 di cisplatino ai giorni 1 e 22, più una terza somministrazione nei pazienti selezionati per la preservazione della vescica (Tester et al., 1993; Kachnic et al., 1997; Shipley et al., 1998), ad eccezione dello studio di Sauer (1998), che ha impiegato 25 mg/m2 di cisplatino o 65 mg/m2 di carboplatino nei giorni 1-5 e 29-33 della radioterapia e degli studi di Housset (1993; 1997) e di Tirindelli Danesi (1997, 2004) che hanno impiegato uno schema di radioterapia iperfrazionata concomitante acisplatino e 5-fluorouracile . I regimi di radioterapia iperfrazionata sono risultati comparabili a quelli convenzionali nell’indurre e mantenere una risposta completa senza incremento nel tasso di complicazioni tardive (Edsmyret al.,1985; Horwich et al., 1995). Per tale motivo lo studio RTOG 97-06 sta valutando un regime di radioterapia di 1.6 Gy 2 volte al giorno in associazione con cisplatino (20 mg/m2) nei primi 2 giorni di ognuna delle tre settimane di trattamento, seguita da un consolidamento fino a 64.8 Gy e da 3 cicli di MCV adiuvante nei pazienti selezionati per la preservazione della vescica. I risultati preliminari di questo studio, pubblicati recentemente, non consentono di trarre conclusioni sul vantaggio dell’iperfrazionamento (Hagan et al., 2003).

Cistectomia di salvataggio

I pazienti che non ottengono una risposta clinica completa al termine del trattamento chemioradioterapico o che presentano una recidiva infiltrante di malattia vengono avviati all’intervento chirurgico radicale di salvataggio. La percentuale di pazienti che ottengono una risposta completa nei vari studi risultatra il 65 ed il 90%. I pazienti che presentano solo malattia superficiale o carcinoma in situsono inclusi nel gruppo dei pazienti responsivi.

In gran parte degli studi americani, i pazienti sottoposti a trattamento conservativo sono stati selezionati in base alla risposta clinica completa dopo una prima parte del trattamento radiochemioterapico (40 Gy in 20 sedute + 100 mg/m2 di cispaltino il 1° e il 22° giorno) (Tester et al., 1993) o del trattamento radiochemioterapico preceduto da TURBT e 2 cicli di MCV (Tester et al., 1996; Kachnic et al., 1997; Shipley et al., 1998). In alcuni studi europei (Sauer et al., 1998; Tirindelli Danesi et al., 1997, 2004), la decisione della cistectomia è invece presa al termine dell’intero trattamento radiochemioterapico per i pazienti con persistenza di tumore. Le due opzioni sono risultate equivalenti per quanto riguarda la sopravvivenza a 5 anni e la sopravvivenza con vescica conservata.Più elevata è tuttavia risultata la percentuale di risposte complete e di conservazione d’organo (~80%) negli studi che hanno somministrato l’intero trattamento senza effettuare alcuna selezione, rispetto a quelli (52%-66%) che hanno selezionato i pazienti due settimane dopo una prima parte del trattamento radiochemioterapico.

Nelle varie casistiche di terapia conservativa, circa il 20-35% dei pazienti è comunque infine sottoposto alla cistectomia radicale. In questo gruppo di pazienti è stata riportata una sopravvivenza globale a 5 anni di circa il 60% nello stadio T2 e del 40% nello stadio T3-T4 a conferma che la chirurgia radicale mantiene le sue potenzialità curative anche dopo il trattamento conservativo (Shipley et al., 2002).

Fattori prognostici

Fattori predittivi importanti sono lo stadio, la radicalità della TURV e la presenza o meno di idroureteronefrosi.

Il fattore predittivo piu’ importante è tuttora rappresentato dallo stadio clinico iniziale.Infatti, la sopravvivenza globale riportata nelle varie casistiche risulta intorno al 60% nei pazienti con malattia allo stadio T2 e di circa il 40% in quelli con stadio T3-T4a.Nello stesso modo lo stadio clinico risulta un fattore predittivo importante anche nel gruppo di pazienti sopravviventi con vescica conservata.La sopravvivenza è infatti riportata intorno al 65% nello stadio T2 e scende al 35-50%, nello stadio T3 ea meno del 20% nello stadio T4 (Rodel et al.,2002; Shipley et al., 2002, Tirindelli Danesi et al., 2004).

E’ importante sottolineare il ruolo della resezione endoscopica riduttiva precedente al trattamento chemio-radioterapico. La percentuale di risposte complete riportate al termine della terapia riflette infatti non solo l’attività della chemio-radioterapia,ma anche la radicalità della TURV.

In diversi studi, la capacità di resecare in modo completo per via endoscopica il tumore visibile costituisce un fattore predittivo della risposta e della sopravvivenza,nell’analisi univariata e multivariata (Shipley et al., 1987; Rodel et al., 2002).

La presenza o l’assenza di idroureteronefrosi al momento della diagnosi sembra costituire un fattore prognostico discutibile.

Nell’esperienza del MGH la percentuale di risposte complete risultava del 68% nei pazienti senza idroureteronefrosi e del 37% nei pazienti con idroureteronefrosi.

La sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da malattia a 5 anni è risultata rispettivamente del 48 e del 53% nei pazienti con idroureteronefrosi e del 55 e 64% nei pazienti senza idroureteronefrosi (Shipley et al., 2002).

Tuttavia,un altro lavoro non ha mostrato nessuna differenza significativa tra la presenza o l’assenza di idnonefrosi. (Tirindelli Danesi et al., 2004) sia nella sopravvivenza globale (59.3 vs. 58%, rispettivamente) sia nella sopravvivenza causa-specifica a 5 anni (72.5 vs.76.1%, rispettivamente).

La risposta iniziale al trattamento non sembra costituire un fattore predittivo della sopravvivenza,ma sembra essere un fattore predittivo indipendente della preservazione dell’organo.

L’età avanzata sembra costituire un fattore predittivo sfavorevoleper quanto riguarda la sopravvivenza globale, ma non per la sopravvivenza libera da malattia (Rodel et al., 2002), anche se alcuni hanno osservato addirittura una migliore, sia pur non significativa, sopravvivenza nei pazienti di età superiore a 65 anni (Tirindelli Danesi et al., 2004). L’età, quindi, sembra costituire un fattore ininfluente.

Confronti con la chirurgia

La discrepanza tra stadio clinico e stadio patologico rende difficile il confronto tra serie di pazienti trattati con la cistectomia radicale e pazienti trattati con chemioradioterapia definitiva. Infatti, lo stadio clinico piu’ frequentemente sottostima l’estensione della malattia, introducendo un bias a favore delle serie chirurgiche.

Nelle serie chirurgiche la sopravvivenza osservata a 5 anni risulta tra il 36 e il 48% in pazienti con malattia allo stadio T2-T4a ed anche nel più recente studio Intergruppo risultava del 43% (Dalbagni et al., 2001; Stein et al., 2001; Grossman et al., 2003).

I recenti studi di preservazione della vescica mediante radiochemioterapia concomitante dopo TURV hanno mostrato una sopravvivenza globale a 5 anni, tra il 45% ed il 58% (60%-70% nei T2), con il 40%-50% dei pazienti sopravviventi con la propria vescica senza cancro e normalmente funzionante.

Il confronto indiretto tra le serie chirurgiche e quelle dei pazienti trattati in maniera conservativa sembra pertanto indicare risultati clinici sovrapponibili sia in termini di sopravvivenza che di recidiva di malattia.

Tossicità a lungo termine

Uno studio recente condotto al MGH sugli effetti a lungo termine della chemio-radioterapia ha evidenziato che nella maggior parte dei pazienti con vescica intatta era preservata una buona funzione vescicale e che solo in circa un quinto dei pazienti era presente una lieve sintomatologia intestinale e una lieve incontinenza. Anche l’attività sessuale non risultava compromessa in questo studio (Zietman et al., 2003). Un altro studio, recentemente pubblicato, su 77 pazienti con un follow-up mediano di oltre 80 mesi ha confermato l’assenza di tossicità tardive rilevanti (Tirindelli Danesi et al., 2004).

Studi con approccio trimodale

Autore
Pz
Trattamento induzione
CR (%)
Trattamento consolidamento
Viventi (%)
Viventi (%) con vescica  
Vesciche conservate (%)  
RTOG 85-12 Tester 1993 Updated 1996
49
40 Gy (1.8 x5/sett) CDDP 100mg/mq gg 1,22
66
24  Gy (1.8 x 5/sett) CDDP 100 mg/mq g1
52 ( 5 a )
40
52
RTOG 88-02 Tester 1996
91
CMV x 2 39.6 Gy (1.8x5/sett) CDDP 70 mg/mq gg1, 21
75
25.2 Gy (1.8x5/sett) CDDP 70 mg/mq g1
51 ( 4 a )
44 ( 4 a )
60
Fellin 1997
56
CMV x 2 40 Gy (1.8x5/sett) CDDP 100 mg/mq gg 1,22
50
24 Gy (1.8x5/sett) CDDP 100 mg/mq gg 1,22
59 ( 5 a )
41 (5 a)
Housset 1993 Housset 1997
120
24 Gy (3.0x8/17 gg) 5FU 400mg/mq + CDDP 15mg/mq gg 1-3, 15-17
77
10 Gy (2.5x4/17 gg) 5FU 400mg/mq + CDDP 15mg/mq gg 1-3, 15-17
63 ( 5 a )
38
60
Kachnic 1997
106
52 (5a)
40 (5a)
65
Cervek 1998
105
CMV x 2 50 Gy (2 x 5/sett.)
52
No
58 (4a)
45 (4a)
Sauer 1998
333
71
---
56 (5a)
41
79
RTOG 89-03 Shipley 1998
123
CMV x 2 (random) 39.6 Gy (1.8x5/sett) CDDP 70 mg/mq gg1, 21
59
25.2 Gy (1.8x5/sett) CDDP 70 mg/mq g1
49 ( 5 a )
38 (5 a)
50
Arias 2000
50
MVAC x2 45 Gy (1.8x5/sett) CDDP 20 mg/mq i.c. gg 1-5
68
20Gy (2.0x5/sett)
48 ( 5 a )
---
RTOG 95-06 Kaufman 2000
34
24 Gy (3.0x8/17 gg) 5FU 400mg/mq + CDDP 15mg/mq gg 1-3, 15-17
67
10 Gy (2.5x4/17 gg) 5FU 400mg/mq + CDDP 15mg/mq gg 1-3, 15-17
83 ( 3 a )
66 ( 3 a )
Shipley 2002
190
CMV x 2 40 Gy (2.0x5/sett) CDDP 40 mg/mq gg 1, 2 1
64
24.8 Gy (2.0x5/sett) CDDP 40 mg/mq gg 1
54 ( 5 a )
46 ( 5 a )
Caffo 2003
16 (T2)
54 Gy (1.8x5/sett) Gem 100-200….500 mg/mq sett x 6 CDDP 100 mg/mq gg1,22
16/16
No
----
----
RTOG 97-06 Hagan 2003
47
40.3Gy (1.8 pelvi, 1.6 vescica bid x12/16 gg) CDDP 20mg/mq gg 1-3, 8-10, 15-17
74
24 Gy (1.5 bid pelvi x8/17 gg) CDDP 20mg/mq gg 1-3, 8-10 + CMV x3
61 (3 a)
48 (3 a)
RTOG 99-06 Shipley 2003
in corso
40.3 Gy (1.6 pelvi, 1.5 vescica bid x13/17 gg) Taxolo 50mg/mq gg 1,8 / CDDP 20mg/mq gg1-2, 8-9
in corso
24 Gy (1.5 bid pelvi x8/17 gg) Taxolo 50mg/mq gg 1,8 / CDDP 20mg/mq gg1-2, 8-9
in corso
in corso
 
Wen-Cheng 2003
23
CDDP 20 mg i.v. 89% 5 Fu 500 mg/m 2 Leucovorin every 21 days 60-61.2 Gy
89
69 (3°)
69 (3°)
Kent 2004
23 (T2)
60 Gy (2.0x5/sett) Gem 10 -20 -27...33mg/mq x2/ sett
21/22
No
18/23 (43 mesi)
16/23 (43 mesi)
Peyromaure 2004
43 (T2)
24 Gy (3.0 bid gg 1,3,15,17) 5FU 400mg/mq + CDDP 15mg/mq gg 1-3, 15-17
74
24 Gy (3.0 bid gg 1,3,15,17) 5FU 400mg/mq + CDDP 15mg/mq gg 1-3, 15-17
60 (causa spec. 5 a .)
-----
Rodel 2004
289 (145) (95) (49)
55.4 – 59.4 Gy pelvi (+ LA in 51) + boost vescica (1.8 Gyx5/sett) CDDP 25mg/mq gg 1-5, 29-33 Carbo 65 mg/mq CDDP 20mg/mq + 5FU 600mg i.c
66 (57) + 82 (78) 87 (82)
No
45 ( 5 a ) (40) + 62 ( 5 a ) (47) 65 ( 5 a ) (54)
80
Tirindelli Danesi 2004
77
CMV x 2 69 Gy (bid)
90
57 (5a)
57 (5a)
47 (5a)
80

+ dopo TURV non radicale

 

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7.3 Chemioterapia neoadiuvante

Premessa

Il carcinoma infiltrante rappresenta il 15-25% dei casi di neoplasia vescicale e, nonostante la crescente evidenza di una migliore efficacia dell’approccio terapeutico integrato, è tuttora considerato una malattia letale, con una prognosi a lungo termine strettamente correlata allo stadio clinico-patologico iniziale. La cistectomia radicale è da sempre considerata lo standard di cura, tuttavia moderne casistiche urologiche confermano l’evidenza di una prognosi sostanzialmente sfavorevole, con una sopravvivenza a 5 anni che, dal 60-65% per lo stadio patologico pT2 passa al 36-58% per il pT3 ed al 4-29% per il pT4 (Lerner et al., 1992). La prognosi degli stadi pT3-4, apparentemente molto variabile, è strettamente correlata alla presenza di metastasi linfonodali locoregionali, che si rendono evidenti alla revisione patologica in circa la metà dei casi e alla variabilità dell’incidenza di progressione sistemica di malattia (Herr, 1994; Madersbacher et al., 2003). I tratti della storia naturale del carcinoma vescicale infiltrante hanno così consolidato due evidenze: il carattere sistemico di questa neoplasia e la necessità di una valida integrazione della chirurgia con la chemioterapia antineoplastica sistemica, come unico approccio in grado di esercitare un effetto migliorativo sulla prognosi della malattia.

Quest’ultima convinzione ha guidato la ricerca clinica degli ultimi 15 anni, attraverso la conduzione di numerosi studi randomizzati rivolti alla valutazione dell’efficacia del trattamento chemioterapico, in fase pre-operatoria con intento neoadiuvante o post-operatoria con intento adiuvante.

Le basi razionali della chemioterapia neoadiuvante

Nel corso degli ultimi anni, il significato della chemioterapia ad intento neoadiuvante è stato oggetto di interpretazioni diverse in relazione al contesto clinico di malattia neoplastica in cui veniva applicato. Nel caso del carcinoma vescicale infiltrante, la chemioterapia neoadiuvante è stata impiegata come trattamento preliminare alla cistectomia radicale d’intenzione in caso di malattia resecabile (stadiazione T2-4a dopo TURV diagnostica in assenza di evidenze clinico-radiologiche di interessamento linfonodale o metastatico a distanza) o come terapia integrata nell’approccio conservativo bladder sparing che prevedeva una chirurgia di minima o nessuna chirurgia (Kuczyk et al., 2003). Quest’ultima modalità applicativa della chemioterapia neoadiuvante, peraltro affascinante per i vantaggi in termini della qualità della vita dopo conservazione della vescica, non sarà affrontata per la mancanza di esperienze randomizzate che ne comprovino l’efficacia.

Le basi razionali dell’approccio neoadiuvante o adiuvante sono rappresentate dall’elevato tasso di recidive locoregionali e a distanza dopo cistectomia radicale e dalla chemiosensibilità del carcinoma vescicale. Quest’ultima evidenza trova il proprio fondamento negli elevati tassi di risposte obiettive e complete alla chemioterapia dimostrate negli studi clinici randomizzati condotti nella malattia avanzata e nella disponibilità di regimi di trattamento con tossicità complessivamente contenuta (Hussain et al., 2003). La collocazione temporale della chemioterapia rispetto alla cistectomia è stato oggetto di aspre controversie, peraltro non del tutto superate. Al di là delle convinzioni metodologiche, è necessario ricordare che la differenza fra l’approccio neoadiuvante ed adiuvante risiede fondamentalmente nell’impatto clinico del trattamento, che si traduce in una serie di teorici vantaggi e svantaggi. Il primo aspetto positivo del trattamento neoadiuvante è rappresentato dalla riduzione volumetrica del volume neoplastico che, in caso di sottostadiazione (down-staging) con eradicazione della malattia extravescicale, può migliorare il controllo locale di malattia, ma che, anche in caso di mancata sottostadiazione (down-sizing), può rendere tecnicamente più agevole la resezione. Il secondo importante aspetto è il controllo precoce delle micrometastasi eventualmente presenti e la prevenzione della stimolazione della crescita delle localizzazioni occulte di malattia in conseguenza della rimozione della neoplasia primitiva. La chemioterapia neoadiuvante consente di verificare in vivo la chemiosensibilità della malattia, fornendo la possibilità di scegliere fra un’eventuale prosecuzione post-operatoria della chemioterapia, ovvero la sua interruzione in caso di inefficacia. La somministrazione pre-operatoria aumenta la possibilità di mantenere una maggiore intensità di dose della chemioterapia, per le migliori condizioni cliniche del paziente rispetto alla fase post-operatoria. Il principale svantaggio, rispetto alla chemioterapia adiuvante, è rappresentato dalla mancanza di una stadiazione di malattia certa, che espone tangibilmente al rischio di sovratrattamenti, se si considera che la discrepanza fra stadiazione clinica e patologica è, nelle diverse casistiche, costantemente superiore al 20-25% dei casi. Il secondo maggiore effetto negativo è legato al rischio di selezionare cloni cellulari chemioresistenti, che potrebbero determinare una progressione di malattia in corso di terapia neoadiuvante, precludendo la possibilità di una chirurgia possibilmente radicale e curativa. Quest’ultimo aspetto spiega, e in parte giustifica, la riluttanza di gran parte della comunità urologica alla condivisione della migliore scelta terapeutica e all’accettazione di un approccio neoadiuvante, che invariabilmente dilaziona di 3-4 mesi la resezione chirurgica.

Gli studi randomizzati

Il numero degli studi clinici che prevedevano una randomizzazione fra la chemioterapia neoadiuvante verso nessun trattamento prima di un trattamento locale, chirurgico o radiante, ad intento radicale, testimonia una netta preferenza dei ricercatori per l’approccio neoadiuvante rispetto a quello adiuvante. Nel corso degli ultimi 20 anni, sono stati condotti 12 maggiori studi randomizzati, impiegando campioni di popolazione diversi e regimi di trattamento che hanno rispecchiato l’evoluzione della chemioterapia nella fase avanzata di malattia (Tabella 2).

Tabella 2 Studi randomizzati di chemioterapia neo-adiuvante

Autore
Pazienti
Trattamento Sperimentale
Controllo
Differenza
ABCSG Wallace DN Brit J Urol 1991
96
DDP (x2) + RT
RT
no
WMURG Wallace DN B J Urol 1991
159
DDP (x3) + RT
RT
no
NCBSG
Rintala E SJUN 1993
311
DDP+ADM (x2) + RT + Cistectomia
RT + Cistectomia
migliore solo nei pT3-T4a (p=.03)
NICR/G Canobbio C ASCO 1995
104
DDP+5FU (x2) + RT + Cistectomia
Cistectomia
no
SGUCG Martinez - Piñeiro JA J Urol 1995
122
DDP (x3) + Cistectomia
Cistectomia
DFS prolungato (p=.03)
GISTV
Cortesi E ASCO 1995
153
M-VEC (x3) + Cistectomia
Cistectomia
no
NCIC
Coppin CM JCO 1996
99
DDP (x3) + RT
RT ± Cistectomia
no
Egyptian Abol-Enein H Br J Urol 1997
194
CMV (carboplatino) (x3) + cistectomia
Cistectomia
si (sopravvivenza non riportata)
GUONE
Bassi P J Urol 1999
206
M-VEC (x3) + Cistectomia
Cistectomia
no
MRC/EORTC -ICT Lancet 1999
975
CMV (x3) + Cistectomia (o RT)
Cistectomia (o RT)
no
NCBSG Malmström Eur Urol 1999
316
DDP+MTX + Cistectomia
Cistectomia
no
SWOG 8710 – INT 0080 Grossman HB NEJM 2003
317
M-VAC (x3) + Cistectomia
Cistectomia
si

Legenda : DDP = cisplatino; RT = radioterapia; ADM = doxorubicina;

5FU = 5-Fluorouracile; M-VEC = Methotrexate, Vinblastina, Epidoxorubicina, Cisplatino; MTX = Methotrexate; CMV = Cisplatino, Methotrexate, Vinblastina;

M-VAC = Methotrexate, Vinblastina, Doxorubicina, Cisplatino

La maggioranza degli studicondotti e pubblicati fino alla fine degli anni ‘90 non hanno dimostrato un beneficio significativo in sopravvivenza a favore della chemioterapia neoadiuvante; migliori informazioni possono essere tratte dalle esperienze cliniche di più recente pubblicazione. Lo studio più importante in quest’ambito, condotto in collaborazione dal Medical Research Council (MRC) e dall’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), prevedeva una randomizzazione fra una chemioterapia secondo lo schema MCV (cisplatino, methotrexate, vinblastina) verso nessuna terapia prima della cistectomia o radioterapia radicale, scelte a giudizio dell’investigatore (International Collaboration of Trialists). La prima pubblicazione dei risultati dello studio, progettato per identificare una differenza del 10% in sopravvivenza globale a favore della chemioterapia, evidenziò un vantaggio non significativo del 5.5% a 3 anni a favore della terapia neoadiuvante. Un recente aggiornamento, dopo un follow-up mediano di 7 anni, ha tuttavia dimostrato un mantenimento del beneficio pari al 6% a favore della chemioterapia a distanza di 5 e 8 anni dal trattamento, con una differenza ai limiti della significatività statistica, mentre un vantaggio significativo è stato riportato per la sopravvivenza libera da malattia e da progressione locale di malattia, indipendentemente dal tipo di trattamento locale adottato (Hall, 2002). Il secondo maggiore studio, SWOG8710–INT0080, è stato condotto da un intergruppo Statunitense che riuniva i maggiori gruppi collaborativi sotto l’egida dello SWOG (Grossman et al., 2003). Questo studio, iniziato nel 1987, ha incluso in un periodo di 11 anni, 317 pazienti con malattia T2-T4a, di cui 307 considerati eleggibili, che sono stati randomizzati a ricevere 3 cicli di chemioterapia neoadiuvante secondo il classico regime M-VAC (Methotrexate, Vinblastina, Adriamicina, Cisplatino) seguiti dalla cistectomia radicale verso la sola cistectomia. Gli obiettivi primari erano rappresentati dalla valutazione della sopravvivenza globale e dell’effetto di down-staging tumorale della chemioterapia. Nel complesso, oltre l’80% dei pazienti nei due gruppi di trattamento sono stati sottoposti al trattamento chirurgico, che prevedeva la cistectomia radicale unitamente alla linfoadenectomia pelvica bilaterale e non ci sono state differenze di rilievo nell’incidenza delle sequele post-operatorie maggiori. Dopo un follow-up mediano di oltre 8 anni, il braccio di trattamento combinato è stato caratterizzato da una sopravvivenza mediana di 77 mesi verso 46 della sola chirurgia, con una riduzione non statisticamente significativa del rischio di morte del 25% nei pazienti sottoposti a chemioterapia (p=0.06). L’analisi delle risposte patologiche alla chemioterapia pre-operatoria ha dimostrato una completa regressione delle neoplasia (pT0) nel 38% dei casi contro il 15% nel gruppo della sola cistectomia. Questa condizione si è dimostrata un potente fattore prognostico, conferendo una probabilità di sopravvivenza dell’85% dei casi a 5 anni. Un altro vantaggio legato all’impiego della chemioterapia è stato un incremento significativo della sopravvivenza libera da malattia (p=0.002).

Del tutto recentemente, è stata pubblicata l’analisi congiunta degli studi randomizzati condotti dal gruppo urologico svedese (Nordic 1 e 2). Il primo studio prevedeva l’impiego pre-operatorio dello schema cisplatino-adriamicina associato alla radioterapia verso sola radioterapia (Malmstrom et al., 1996), mentre il secondo randomizzava i pazienti fra chemioterapia con cisplatino-metotrexate verso nessuna terapia prima della cistectomia (Sherif et al., 2004). Dei due studi, solo il primo aveva evidenziato un vantaggio significativo per la sopravvivenza globale a favore della chemioterapia nei pazienti con malattia localmente invasiva (T3-T4a), mentre negativo era risultato il secondo. L’analisi combinata su un totale di 620 pazienti ha dimostrato un vantaggio assoluto dell’8% a 5 anni con una riduzione del rischio di morte del 20% correlato con l’impiego della chemioterapia con cisplatino (Sherif et al., 2004).

Uno studio randomizzato, peraltro unico nella sua tipologia, ha confrontato la chemioterapia adiuvante post-cistectomia con un approccio misto che prevedeva una fase induttiva con due cicli di M‑VAC seguiti da cistectomia e 3 cicli adiuvanti dello stesso regime. Lo studio si proponeva di confrontare un approccio puro adiuvante, considerato lo standard nel centro di appartenenza, con una modalità di trattamento in grado di combinare i vantaggi della chemioterapia pre- e post-operatoria (Millikan et al., 2001). Pur nelle sue piccole dimensioni (140 pazienti complessivi), questo studio non ha evidenziato nessuna differenza nel confronto diretto fra i due approcci per la sopravvivenza globale, che è stata tuttavia superiore al controllo storico della casistica relativa alla sola cistectomia, mentre ha confermato un’elevata incidenza di errori di sottostadiazione nel braccio dei pazienti sottoposti a chemioterapia induttiva.

L’interpretazione degli studi randomizzati: le meta-analisi

Dopo una prima negativa revisione condotta sui primi studi randomizzati (Ghersi et al., 1995), nel 2003 è stata pubblicata una nuova meta-analisi condotta dal MRC e basata sulla valutazione dei dati individuali di 10 studi, per un totale di oltre 2600 pazienti trattati (Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration). Tutti i maggiori studi sono stati inclusi nell’analisi finale, ad esclusione dello studio SWOG 8710, per il parere contrario degli autori alla pubblicazione prematura dei dati definitivi. L’impiego della chemioterapia indipendentemente dal regime ha determinato una riduzione del rischio di morte del 9% a 5 anni con vantaggio non significativo del 3% in sopravvivenza globale. Tale vantaggio tuttavia saliva al 5% nel sottogruppo degli studiche prevedevano l’utilizzo dei moderni regimi di polichemioterapia e si traduceva in una riduzione assoluta del rischio di morte del 13% (HR 0.87, p=0.0016). Un chiaro e significativo vantaggio a favore della polichemioterapia si rendeva evidente anche per la sopravvivenza libera da malattia, la sopravvivenza libera da progressione a livello locoregionale e la sopravvivenza libera da progressione a distanza, confermando ulteriormente la solidità e la validità del risultato.

A conferma delle conclusioni della meta-analisi MRC, basata sulla collezione dei dati dei singoli pazienti, è stata recentemente pubblicata una terza revisione sull’argomento da parte di un gruppo canadese impegnato in programma di ricerca basata sull’evidenza (Winquist et al., 2004). Questa meta-analisi, basandosi sull’analisi cumulativa dei dati dei singoli studi, appare metodologicamente meno valida rispetto a quella inglese, tuttavia al pari di questa, deve essere considerata per l’importanza delle conclusioni. I dativalidi per l’analisi sono stati ricavati da 11 studi randomizzati per un totale di oltre 2.600 pazienti. Negli 8 studi che hanno impiegati una combinazione chemioterapica contenente cisplatino, è stato riscontrato un beneficio assoluto del 6.5% per la sopravvivenza a 5 anni con una differenza statisticamente significativa (HR 0.87, p=0.006). I dati relativi alla sopravvivenza libera da malattia e da progressione locale non erano disponibili, tuttavia sembravano compatibili con l’andamento dei dati di sopravvivenza globale.

La valutazione prognostica

Nell’ambito della terapia neoadiuvante, la determinazione prognostica ha recentemente acquisito notevole importanza in relazione alla significatività dei risultati di recenti studi molecolari e chirurgico-patologici.

Relativamente al ruolo dei fattori molecolari, studi retrospettivi hanno dimostrato che l’espressione di geni coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare sono in grado di influenzare pesantemente la prognosi di pazienti sottoposti ad un trattamento locale ad intento radicale. In particolare, le alterazioni mutazionali dei geni oncosoppressori p53, Rb e p21 sarebbero correlate ad una più alta incidenza di recidive di malattia ed ad una sopravvivenza più breve, indipendentemente dallo stadio patologico di malattia (Chatterjee et al., 2004; Shariat et al., 2004). Queste variabili prognostiche potrebbero quindi assumere un ruolo di fattori determinanti per la scelta di trattamenti aggiuntivi alla sola chirurgia radicale e studi cooperativi statunitensi si sono recentemente orientati in questa direzione.

Il ruolo determinante delle variabili chirurgico-patologiche nel trattamento del carcinoma vescicale invasivo, da sempre supposto, è stato recentemente confermato dalla pubblicazione dell’analisi retrospettiva dei dati patologici dello studio SWOG/INT-0080 (Herr et al., 2004). Nel modello multivariato, solo la presenza di margini di resezione negativi ed un numero di linfonodi rimossi superiore a 10, si sono dimostrati fattori predittivi della sopravvivenza a 5 anni, indipendentemente dal braccio di trattamento (chemioterapia neoadiuvante verso nessun trattamento). Questi risultati pongono un nuovo interrogativo relativo alla capacità della qualità della chirurgia di annullare le differenze in termini di outcome a lungo termine prodotte dalla chemioterapia neoadiuvante e rimettono in discussione la validità stessa di tutti gli studi randomizzati finora condotti, che andrebbero riletti alla luce di queste nuove evidenze.

Conclusioni

I presupposti teorici e le evidenze degli studi clinici randomizzati forniscono una chiara base razionale a supporto della validità dell’approccio terapeutico neoadiuvante. La problematica relativa alla scelta dell’approccio adiuvante e neoadiuvante deve considerarsi attuale e, nonostante i sostenitori della seconda filosofia di trattamento annoverino dalla loro parte l’evidenza scientifica della letteratura, senz’altro meno consistente per la chemioterapia adiuvante, nessuno può pronunciarsi in termini di certezza in merito alla questione. Le principali aree di controversia e di confronto sono relative alla selezione ottimale dei pazienti da sottoporre ad un trattamento chemioterapico integrativo alla chirurgia. Il rischio di sovra- e sottostadiazioni diagnostiche è tuttora troppo elevato per consentire una corretta programmazione della strategia terapeutica. Allo stesso modo, appare inaccettabile il rischio legato ad una tossicità da chemioterapia potenzialmente letale o la possibilità comunque reale di progressione di malattia in corso di trattamento neoadiuvante. E’ convinzione comune che l’integrazione della chirurgia con la chemioterapia possa realmente migliorare la prognosi dei pazienti affetti da carcinoma vescicale invasivo, tuttavia nuove ricerche devono essere mirate all’identificazione di fattori di rischio clinico-patologici e molecolari. Appare evidente che la combinazione di tali fattori potrebbe orientare la scelta del trattamento in fase pre-operatoria per i pazienti ad alto rischio di residuo post-chirurgico di malattia e con malattia chemiosensibile o in fase post‑operatoria per i pazienti con chirurgia subottimale e con alto rischio di recidiva sistemica.

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7.4 Chemioterapia adiuvante

Le storiche controversie sul trattamento del carcinoma vescicale infiltrante, generalmente considerato una malattia letale nonostante un approccio chirurgico aggressivo (Prout et al., 1956), si sono arricchite di recente di nuovi importanti elementi che, se da una parte hanno contribuito a chiarire maggiormente il ruolo della chemioterapia peri-operatoria (neo-adiuvante), dall’altra hanno reso ancora più problematica la gestione clinica del paziente nella pratica corrente, in attesa dei risultati degli studi in corso.

Razionale

La cistectomia radicale (cistectomia en bloc, linfoadenectomia pelvica ed iliaca bilaterale, ricostruzione delle vie urinarie inferiori) si è da tempo consolidata come gold-standard nel trattamento del carcinoma della vescica infiltrante, nonostante la metà di questi pazienti sia comunque destinata a sviluppare una precoce ripresa di malattia, con tassi di sopravvivenza strettamente correlati allo stadio patologico. Inoltre, malgrado i continui affinamenti operatori (tecniche ricostruttive e di nerve-sparing), tale procedura resta ancora pesantemente invalidante sul piano anatomo-funzionale e psicologico, con un non trascurabile impatto negativo sulla qualità della vita del paziente (Cookson et al., 2003).

Una recente revisione di una casistica mono-istituzionale includente oltre 1.000 cistectomie radicali effettuate con intenti curativi in un arco temporale di oltre 26 anni (fino 1997) (Stein et al., 2001), accanto ad un accettabile tasso di complicanze (28%) e di mortalità (2.5%) post-operatorie, ha confermato come la sopravvivenza libera da ricaduta a 5 e 10 anni sia influenzata principalmente dalla profondità dell’infiltrazione della parete vescicale e dall’estensione loco-regionale, soprattutto in rapporto al coinvolgimento dei linfonodi regionali, risultando compresa tra oltre l’87% (³ 76% a 10 anni) per i tumori infiltranti organo-confinati (pT2 e pT3a) ed il 61% (³45% a 10 anni) di quelli con estensione extra-vescicale (pT3b-pT4), fino a crollare a meno del 35% in presenza di interessamento linfonodale . Nei casi ricorrenti inoltre, la mediana del tempo alla ripresa è risultata pari a 12 mesi, con il 22% di metastasi a distanza e solo il 7% di riprese pelviche (Stein et al., 2001), confermando che la maggior parte dei pazienti con carcinoma infiltrante della vescica muore per le conseguenza della diffusione metastatica e che solo con l’aggiunta di altre modalità terapeutiche sistemiche è possibile ottenere miglioramenti in termini di sopravvivenza.

Analoghe conclusioni sono state recentemente riportate su una casistica di 507 pazienti sottoposti a cistectomia radicale, non precedentemente trattati con chemioterapia (Madersbacher et al., 2003).

Oltre ai fattori patologici di significato prognostico già menzionati sono da considerare anche l’infiltrazione linfatica e vascolare (Leissner et al., 2003). Resta poi da sottolineare il valore prognostico indipendente dei fattori chirurgici (ad esempio, margini operatori, numero dei linfonodi esaminati e competenza del chirurgo), recentemente analizzato nell’ambito di uno studio SWOG (Herr et al., 2004).

Infine, sulla base dei piu’ recenti sviluppi registrati nel campo della biologia molecolare, i fattori prognostico-predittivi di maggiore interesse, con grandi prospettive di sviluppo applicativo per la valutazione del rischio di ripresa dopo trattamento loco-regionale, sono rappresentati da marcatori molecolari (vedi Capitolo 3) coinvolti nei processi fondamentali di controllo della crescita e della proliferazione cellulare (Rb, p53, p21, p27, bcl-2, MDM-2 etc) e da altri specifici marcatori tessutali (Uroplachine)(Sharma et al., 2003; Shariat et al., 2004).

Con l’introduzione nei primi anni ‘80 dei regimi chemioterapici includenti cisplatino (M-VAC, MCV), capaci di produrre significativi tassi di risposta in fase di malattia localmente avanzata (60-70% con 25-30% di RC patologiche), si è avviata una intensa fase di ricerca per lo sviluppo di approcci innovativi di integrazione terapeutica, basati sull’impiego pre- o post-operatorio della chemioterapia, con l’obiettivo di migliorare la sopravvivenza dei pazienti con malattia muscolo-infiltrante ad alto rischio di ripresa e tentare di ridurre il ricorso alla chirurgia demolitiva (bladder-sparing) attraverso l’impiego di trattamenti multimodali radio-chemioterapici. Sebbene tali approcci, pur dimostrando la fattibilità del modello, siano rimasti confinati nell’ambito di pochi Centri (Rodel et al., 2002), l’impiego della chemioterapia in aggiunta al trattamento chirurgico è stato oggetto di estesa sperimentazione clinica.

Studi clinici controllati

I fattori che influenzano la curabilità dei tumori caratterizzati da piccola massa di malattia costituiscono la premessa per lo sviluppo di modelli sperimentali, su cui sono poste le basi scientifiche della moderna chemioterapia adiuvante e neo-adiuvante, largamente diffusa in campo clinico.

Vantaggi e svantaggi delle due diverse opzioni di integrazione tra chirurgia radicale e chemioterapia sono discussi più diffusamente altrove (Sternberg, 1996; Dimopoulos et al., 1998; Pollera et al., 1999) e riassunti nella Tabella 3.

Tabella 3 Vantaggi e svantaggi delle diverse modalità di chemioterapia

a) Chemioterapia Adiuvante

PRO
CONTRO
  • Staging (patologico) accurato
  • Selezione dei pazienti (fattori prognostici sfavorevoli)
  • Nessun rinvio sul trattamento chirurgico definitivo
  • Eliminazione del rischio di secondi tumori vescicali
  • Perdita dell’organo
  • Nessun marcatore di chemiosensibilità
  • Ritardo (relativo) nel trattamento delle micrometastasi
  • Difficoltà a mantenere l’intensità di dose

b) Chemioterapia Neoadiuvante

PRO
CONTRO
  • Valutazione chemiosensibilità in vivo
  • Trattamento simultaneo della malattia primitiva e delle micrometastasi
  • Perfusione locale non compromessa dai trattamenti locali (chirurgia e RT)
  • Downstaging (conversione della lesione da resecabile a non resecabile)
  • Possibilità di interventi chirurgici conservativi
  • Valore prognostico della risposta
  • Staging clinico (discordanza elevata)
  • Possibilie progressione durante il trattamento
  • Rifiuto di ulteriori trattamenti da parte del paziente

In favore dell’approccio adiuvante sono da considerare la maggiore accuratezza dello staging, la possibilità di selezionare i pazienti ad alto rischio (risparmiando agli altri l’esposizione a trattamenti chemioterapici non necessari), la maggiore tempestività di intervento sulla malattia loco-regionale (evitando i rischi di progressione locale durante il trattamento chemioterapico nei casi chemioresistenti).

Sebbene gli studi preliminari (non randomizzati) di chemioterapia adiuvante non abbiano validità per stabilire l’impatto clinico del trattamento sulla storia naturale della malattia, essi hanno tuttavia permesso di evidenziare importanti limitazioni nella sua piena applicabilità clinica in termini di tollerabilità e di compliance, specie nella popolazione più anziana (Pollera et al., 1999).

Degli studi randomizzati disponibili in letteratura (Tabella 4) tutti, con la sola eccezione di quello basato sulla RT (Richards et al., 1983), includevano meno di 100 pazienti valutabili e prevedevano come trattamento locale (braccio di controllo) la cistectomia.

Tabella 4 Studi randomizzati di chemioterapia adiuvante

 

Autore
Pazienti
Stadio* (M0)
CT Adiuvante
Terapia locale
Sopravvivenza
(CT vs S)
Potenza-Errore Statistico
UK Group
Richards
Brit J Urol ‘83
129
cT3Nx
AF
RT
35% – 37%(NS)
<15% -nd
South.CA Univ.
Skinner
J Urol ‘91
91
pT3-4 Nx
CAP
CR
4.3 – 2.6 anni(p=.006)
12% - 88%
Mainz Univ.
Stöckle
J Urol ‘92
49
pT3b-4 N+
M-VA/EC
CR
80% – 10%(p=.001)
<10% - >90%
Swiss Group Studer
J Urol ’94
77
pTa-4 N+
P
CR
57% – 54%(NS)
10% - nd
Stanford Univ.
Freiha
J Urol ‘96
55
pT3b-4 N+
CMV
CR
40% – 38%(NS)
<10% - nd

* c = clinico, p = patologico CR = cistectomia radicale; AF: ADM+5FU; P: DDP; CAP:EDX+ADM+ DDP; M-VA(E)C:MTX + VBL+ADM(EPI)+DDP; CMV:DDP+MTX+VBL

Di questi studi, solo 2 (basati su regimi di cisplatino) hanno dimostrato un qualche vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto alla sola chirurgia (Bajorin, 2000) .

Il primo, condotto presso l’USC (Skinner et al., 1991), ha incluso nell’analisi solo il 57% dei pazienti randomizzati con stadio pT3-4 o malattia linfonodale, dimostrando un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza libera da malattia (SLM)(70% vs 46% a 3 anni) e di sopravvivenza globale (4.3 vs 2.6 anni) dopo 4 cicli di CAP adiuvante. Un secondo studio tedesco (Stökle et al., 1992), condotto su 49 pazienti con simili caratteristiche, è stato prematuramente interrotto perchè un’analisi intermedia, dopo 3 anni di follow-up, evidenziava un miglioramento significativo nella SLM nei pazienti trattati con 3 cicli di M-VA(E)C, specialmente nei casi con linfonodi positivi. Infine, simili risultati sono stati ottenuti nello studio di Stanford (Freiha et al., 1996), in cui il vantaggio significativo osservato sulla SLM (37 vs 12 mesi) non si traduceva tuttavia in un vantaggio sulla sopravvivenza anche perché i pazienti del gruppo di controllo a ripresa di malattia erano poi sottoposti a chemioterapia. Risultati negativi, infine,sono stati ottenuti dagli studi di un gruppo cooperativo italiano (Bono et al., 1989) e tedesco (Studer et al., 1994). In sostanza, anche gli studi “positivi”, a causa di una serie di limitazioni metodologiche ampiamente discusse altrove(Sylvester et al., 2000), non forniscono una prova convincente sull’efficacia della chemioterapia adiuvante nel carcinoma vescicale muscolo-invasivo.

Del tutto recentemente, Ruggeri et al. (in press, 2005) hanno valutato i dati sino ad oggi pubblicati in una pooled analysis dimostrando che la chemioterapia adiuvante è in grado di ridurre significativamente il rischio di ripresa (HR 0.65; p< .0001) e di morte (HR 0.74; p=.001).

Sfortunatamente, occorre comunque ammettere che, nonostante oltre 10 anni di intensa ricerca clinica, il ruolo della chemioterapia adiuvante nel trattamento del carcinoma uroteliale invasivo resta ancora imprecisato. Le principali ragioni sono rappresentate da difficoltà di ordine metodologico. I carcinomi muscolo-infiltranti rappresentano infatti un gruppo molto disomogeneo in termini prognostici. In relazione all’ampio range dei tassi di ripresa di malattia (dal 20% all’80%), il beneficio di sopravvivenza atteso risulterà diverso per ciascun sottogruppo di rischio. Questa eterogeneità si riflette pertanto necessariamente in una serie di problematiche che riguardano il disegno, la conduzione e l’interpretazione degli studi. D’altra parte, se solo il 50% dei pazienti operabili sono potenzialmente candidati ad avvantaggiarsi di un trattamento adiuvante alla cistectomia, presentando residui micrometastatici di malattia all’intervento (mentre i restanti sono già guariti con la cistectomia) e sulla base dei risultati ottenuti in fase metastatica (20% di RC) si ipotizza che il 20% di essi beneficerà dell’aggiunta del trattamento chemioterapico, il risultato complessivo atteso in termini di sopravvivenza sarà solo del 10%. La dimostrazione sperimentale di un simile vantaggio richiederebbe un campione di studio di 1.000 pazienti randomizzati, che si ridurrebbe a solo 400 pazienti per dimostrare differenze del 15% e addirittura alla metà per differenze del 20%. Sfortunatamente, la potenza degli studi sino ad oggi effettuati, nella stragrande maggioranza dei casi non è stata adeguata, rendendo l’attendibilità dei risultati quanto mai incerta (Sternberg, 1996). Sebbene molti dati concordino sul fatto che i pazienti con stadio pT3-4 e quelli con linfonodi positivi possano trarre vantaggio da un trattamento chemioterapico post-operatorio, al punto da indurre taluni a giustificarne l’impiego corrente (Sharma et al., 2003), resta ancora da determinare la sua utilità assoluta in termini di beneficio in sopravvivenza, anche in relazione alla scarsa tollerabilità dimostrata dai pazienti nei confronti della somministrazione della chemioterapia in tale fase, come confermato recentemente in uno studio di confronto tra un approccio adiuvante (5 cicli di M-VAC) e neoadiuvante+adiuvante (2+3 cicli) condotto al M.D. Anderson, in cui solo il 77% dei pazienti sottoposti a chemioterapia adiuvante fu in grado di ricevere almeno 2 cicli di terapia contro il 97% del gruppo neoadiuvante (Millikan et al., 2001).

Sulla base di queste evidenze, l’impiego della chemioterapia adiuvante nella pratica corrente non appare al momento giustificato al di fuori di studi clinici controllati.

Questi sono oggi resi possibili dalla disponibilità di nuovi agenti antitumorali attivi nel trattamento del carcinoma uroteliale in fase avanzata ed in particolare dal regime gemcitabina+cisplatino, che è risultato comparabile al M-VAC in uno studio controllato su larga scala in pazienti con malattia avanzata (van der Maase et al., 2000).

Il Gruppo Urologico dell’EORTC ed un gruppo cooperativo nazionale italiano sponsorizzato dal CNR (ITNRC-CU02.00447.ST97; NCI-V02-1715) (www.cancer.gov)hanno lanciato studi randomizzati di fase III su larga scala, da cui ci si attende la dimostrazione dell’efficacia della chemioterapia adiuvante. Infine, sulla base dei dati relativi al valore prognostico dello stato di p53 (Sharma et al., 2003), la cui mutazione si associa a compromissione dell’attività pro-apoptosica e a conseguente maggior rischio di recidiva e di ridotta sopravvivenza, resta da segnalare lo studio promosso dall’USC dallo SWOG negli USA, in cui i pazienti sono randomizzati a ricevere 3 cicli M-VAC adiuvante o la sola osservazione in rapporto allo stato di p53 (cut-off di positività: ≥10% cellule mutate).

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ultimo aggiornamento 21-Mag-2007