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8 TERAPIA RADIANTE

8.1 Radioterapia radicale
8.2 Radioterapia post-operatoria
8.3 Radioterapia palliativa

La radioterapia radicale del cancro localizzato della prostata, somministrata con fasci esterni o con materiale radioattivo inserito direttamente nella prostata (brachiterapia), offre a parità di variabili pre-trattamento (stadio, PSA iniziale, grado di differenziazione e Gleason Score) risultati paragonabili a quelli della prostatectomia radicale e pur in assenza di studi randomizzati di qualità, ne costituisce una valida alternativa. La decisione terapeutica dovrebbe quindi essere determinata anche dalle scelte preferenziali del paziente, sulla base della presentazione oggettiva da parte del medico e sulla percezione soggettiva da parte del paziente degli effetti collaterali indotti dalle due tecniche.

8.1 Radioterapia radicale

Radioterapia con fasci esterni

Tecniche di irradiazione

La radioterapia "convenzionale" del cancro prostatico, cioè la radioterapia a fasci esterni, tipicamente erogata con pianificazione bi-dimensionale (2-D) e dose totale <= 70 Gy, ha mostrato severi limiti sia di tipo clinico (impossibilità di controllare adeguatamente il cancro prostatico anche se localizzato, come evidenziato da percentuali di fallimento biochimico a 5 anni in oltre la metà dei pazienti), sia di tipo tecnologico (impossibilità di incrementare la dose totale radiante se non a prezzo di inaccettabili tossicità collaterali).

Nell'ultimo decennio, sono stati conseguiti significativi progressi nella somministrazione della radioterapia esterna. La disponibilità di sistemi computerizzati basati sulla TC sia per la pianificazione terapeutica che per la ricostruzione tridimensionale (3-D) del volume bersaglio e degli organi critici, ha reso possibile la somministrazione di dosi assai elevate di radiazione, conformando accuratamente la dose stessa attorno alla silhouette tumorale e riducendo significativamente l'irradiazione dei tessuti sani circostanti. Il potenziale vantaggio della RT conformazionale 3-D risiede quindi nell'incremento del guadagno terapeutico dovuto alla possibilità di erogare dosi elevate, mantenendo un livello ridotto di tossicità collaterali tardive.

La RT conformazionale 3-D è, allo stato dell'arte, considerata da molti centri internazionali e nazionali lo standard di riferimento radiante nel trattamento del cancro prostatico localizzato e localmente avanzato (T1-T3).

La comunità oncologica radioterapica dovrebbe concorrere a diffondere l'utilizzazione della tecnica e delle tecnologie conformazionali 3-D ben al di là del numero di Centri radioterapici attualmente esperti in tale metodica.

La revisione degli studi di fase II, degli studi comparativi non randomizzati e degli studi di fase III con RT conformazionale 3-D mostra che, a parità di dose somministrata, le tossicità collaterali acute e croniche a carico di retto e vescica sono significativamente ridotte per la miglior distribuzione di dose ottenuta con la RT conformazionale. Le esperienze cliniche che hanno utilizzato dosi superiori a quelle "convenzionali" (>70 Gy) stanno evidenziando un incremento significativo nel controllo di malattia, fino al 30% di aumento nel controllo biochimico di PSA a 5 anni. L'effetto biologico delle radiazioni è espresso da una curva dose-effetto di tipo sigmoide che nel cancro prostatico evidenzia un iniziale livello di saturazione della stessa attorno agli 80 Gy. La relazione dose-effetto è dimostrata sia dal decremento di positività bioptiche post-radioterapia, sia dal miglioramento della sopravvivenza libera da ricaduta di PSA, con l'aumento di dose radiante somministrata.

Complicanze e sequele

La tossicità acuta del trattamento radiante radicale tende ad evidenziarsi dalla terza settimana e scompare generalmente entro alcune settimane. Il trattamento è ben tollerato anche se nel 60% dei pazienti i disturbi urinari e/o rettali (cisto-uretrite/proctite) richiedono un trattamento farmacologico coadiuvante. I disturbi intestinali acuti (diarrea, meteorismo) associati, all'eventuale irradiazione dei linfonodi pelvici, peraltro poco frequenti se vengono utilizzate tecniche di esclusione dell'intestino dal campo di terapia, sono generalmente ben controllati da una dieta adeguata o da antispastici. Le eventuali tossicità tardive sono strettamente dose/tecnica-dipendente, si sviluppano in generale dal 3°al 39° mese dal completamento del ciclo radioterapico e si risolvono spontaneamente, ad eccezione della disfunzione erettile, in circa la metà dei pazienti entro un anno dalla loro comparsa. L'utilizzo di cortisonici può abbreviare e alleggerire la sintomatologia correlata. L'evento tardivo più frequente a carico del retto è rappresentato dal sanguinamento saltuario in circa il 10-20% dei pazienti; tossicità gravi quali, il sanguinamento persistente che richiede emotrasfusioni o correzioni chirurgiche e la necrosi della parete rettale sono eventi assai rari, riscontrabili in meno dell'1% dei casi, al pari di quelli cisto-uretrali. La stenosi dell'uretra, evento che si verifica in meno dell'1% dei casi, è comunque più frequente nei pazienti sottoposti precedentemente a resezione prostatica trans-uretrale. La disfunzione erettile è in genere determinata dal danno vascolare causato dal trattamento radiante. L'erezione è mantenuta nel 70-80% dei pazienti, nei primi 15-18 mesi e si riduce, anche naturalmente per l'avanzare dell'età, al 30-61% a 5 anni dalla radioterapia. L'utilizzazione del Sildenafil, o dei suoi derivati, è in grado di ripristinare la funzione erettile nel 74% dei casi.

Risultati

Con radioterapia conformazionale 3-D, la sopravvivenza libera da ripresa biochimica (bNED) a 5 anni ,valutata per classi di rischio (classi di rischio mutuate in parte da quelle del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center e del National Comprehensive Cancer Network -NCCN-americano) mostra:

  • Classe a rischio basso
(T1-T2a, GS = 6, PSA = 10) bNED: ~85% (± 10%)
  • Classe a rischio intermedio
(T3, PSA = 10, GS = 6) bNED: ~65% (± 10%)
  • Classe a rischio alto
(T1-T3, PSA > 10, GS = 7 o T3, PSA = 10, GS = 7 o T3, PSA > 10, GS =6) bNED: ~35% (± 10%)
  • Classe a rischio molto alto
(T3c-T4, N 1-3, GS: 8-10, PSA >20) bNED: ~15% (± 10%)

Brachiterapia con impianto permanente

L'impiego della brachiterapia (BCT), mediante impianto permanente per il trattamento radicale del carcinoma prostatico localizzato, si è consolidato nel corso degli anni ottanta, grazie all'avvento delle tecniche di impianto sotto guida ecografica transrettale e di specifici software per la pianificazione del trattamento (TPS). Il metodo prevede l'acquisizione dei dati anatomici del paziente con ecografia e la determinazione con TPS della geometria di impianto ottimale dal punto di vista dosimetrico. La procedura chirurgica di impianto è attuata per via perineale, in anestesia generale o spinale, mediante guida ecografia e fluoroscopica. Gli isotopi inseriti sono lo Iodio 125 o il Palladio 103, sigillati in capsule di titanio.

Il candidato classico per una BCT è il paziente con carcinoma prostatico a basso rischio, definito da uno stadio clinico T1c - T2a, da un Gleason Score (GS) <7 e da un PSA <10 ng/ml. In questo gruppo favorevole di pazienti, le casistiche più recenti hanno evidenziato la possibilità di ottenere risultati comparabili tra prostatectomia, radioterapia a fasci esterni e BCT in monoterapia. L'equivalenza di risultati è anche rilevata nei pazienti a rischio intermedio T2b, GS 7 oppure PSA 10-20 ng/ml, purché sia presente uno solo di questi fattori. Nel paziente ad alto rischio (2 o più fattori prognostici negativi, oppure T3, GS >7 o PSA >20 ng/ml) la BCT, se impiegata, dovrebbe essere eventualmente riservata a protocolli clinici sperimentali ed utilizzata quale sovradosaggio prima o dopo una radioterapia a fasci esterni.

Inoltre, il paziente candidato ad una BCT non dovrebbe presentare sintomatologia urinaria ostruttiva rilevante o un volume prostatico superiore ai 45-50 ml. Una preventiva soppressione androgenica di 3-4 mesi può, in casi selezionati, permettere di sottoporre a BCT un paziente con prostata voluminosa e/o sintomi ostruttivi.

I risultati clinici, attualmente derivati da casistiche con adeguato follow-up, evidenziano una probabilità di mantenere il controllo biochimico (bNED) del 70-85% a 5 anni e del 65-70% a 10 anni. I risultati bNED a 5 anni sono del 90-95% nei pazienti in classe a rischio basso (candidati ottimali alla BCT), del 33-77% nella classe a rischio intermedio e del 5-55% nella classe ad alto rischio.

Il ruolo della terapia ormonale con finalità adiuvanti dopo BCT, particolarmente nelle classi a rischio intermedio ed alto, rimane da definire in ambito di studi di ricerca.

La tossicità perioperatoria della BCT è pressoché nulla ed il paziente può generalmente tornare alle proprie attività, già il giorno successivo all'intervento; non di meno, sono in genere raccomandate alcune precauzioni a fini radioprotezionistici per i 4-6 mesi seguenti. Per ciò che concerne gli effetti collaterali post-operatori, la maggior parte dei pazienti sviluppa sintomi urinari irritativi od ostruttivi nei 4-6 mesi successivi all'impianto, con un ritorno ai valori flussometrici e di IPSS basali dopo 6-12 mesi; tali sintomi possono essere in parte prevenuti con l'impiego di farmaci alfa bloccanti. La probabilità di dover ricorrere ad una cateterizzazione temporanea può variare a seconda delle casistiche dal 5% al 30%. La resezione trans-uretrale (TURP) per persistenza dell'ostruzione può essere richiesta nel 1-5% dei casi e a questo si accompagna un rischio di successiva incontinenza del 10-30%. Sintomi legati ad una proctite attinica sono riportati nel 10-30% dei casi, sono per lo più di grado 1 e in genere si risolvono entro 6-12 mesi. Il tasso attuariale di mantenimento della potenza erettile a 5 anni è di circa il 50% ed i pazienti con deficit erettile possono giovare del trattamento con Sildenafil o altri inibitori della 5-fosfodiesterasi.

Radioterapia radicale in associazione ad ormonoterapia neoadiuvante/adiuvante (vedi anche cap. 10.0)

Lo scopo dell'utilizzo dell'ormonoterapia con modalità neoadiuvante è di ridurre il volume prostatico prima del trattamento e parallelamente di sensibilizzare le cellule tumorali all'insulto radiante. La riduzione dimensionale della ghiandola e del tumore prostatico comporta a sua volta una riduzione dei campi di irradiazione e quindi degli organi critici periprostatici (retto, vescica, uretra), con conseguente potenziale decremento degli effetti collaterali. Vi è evidenza clinica che l'ormonoterapia neoadiuvante in associazione alla radioterapia radicale incrementa la sopravvivenza libera da ripresa biochimica di malattia, la sopravvivenza libera da malattia ed il controllo locale.

La principale finalità dell'ormonoterapia adiuvante alla radioterapia è quella di sterilizzare eventuali sedi di malattia residua locale, regionale e/o sistemica. I dati di letteratura derivati da studi randomizzati di comparazione tra radioterapia radicale esclusiva o associata ad ormonoterapia adiuvante dimostrano che la soppressione ormonale è in grado di migliorare significativamente la sopravvivenza bNED, la sopravvivenza globale ed il controllo locale, essenzialmente nei pazienti con malattia localmente avanzata e ad alta aggressività (vedi anche capitolo terapia ormonale).

Tuttavia, non deve essere dimenticato che la scelta, la qualità (blocco totale o parziale) e la durata dell'ormonoterapia vanno sempre valutati nel contesto di un adeguato rapporto costo-beneficio, perché essa può causare effetti collaterali significativi che possono alterare la qualità di vita dei pazienti.

Radioterapia radicale: indicazioni e strategie terapeutiche
Le strategie terapeutiche qui riportate e che coinvolgono la radioterapia radicale sono fornite sulla base delle classi di rischio di ripresa di malattia mutuate in parte dal National Comprehensive Cancer Network (NCCN) americano.

  1. Rischio di fallimento basso (T1-T2a e Gleason score 2-6 e PSA <10 ng/ml): radioterapia conformazionale 3-D esclusiva o brachiterapia esclusiva
  2. Rischio di fallimento intermedio (T2b, T2c e Gleason score 7 o PSA 10-20 ng/ml): radioterapia conformazionale 3-D (± brachiterapia come sovradosaggio, ± ormonoterapia neoadiuvante, ± ormonoterapia adiuvante).
  3. Rischio di fallimento alto (T3a-T3b o Gleason score 8-10 o PSA > 20 ng/ml): radioterapia conformazionale 3-D associata a ormonoterapia neoadiuvante e adiuvante
  4. Rischio di fallimento molto alto (T3c-T4): radioterapia conformazionale 3-D associata a ormonoterapia neoadiuvante e adiuvante.

8.2 Radioterapia post-operatoria

La prostatectomia radicale è in grado di guarire la maggior parte dei pazienti affetti da cancro localizzato della prostata. Tuttavia a 10 anni dalla chirurgia, il 30-40% di questi pazienti presenterà un incremento di PSA.

In attesa dei risultati di due studi randomizzati (EORTC 22911 e SWOG 8794), che stanno valutando l'efficacia della radioterapia adiuvante dopo prostatectomia radicale, allo stato attuale di conoscenze sono possibili le seguenti considerazioni generali.

Radioterapia post-operatoria adiuvante (PSA azzerato dopo prostatectomia, presenza di fattori di rischio, radioterapia somministrata generalmente entro 6 mesi dalla chirurgia)

Vi è evidenza crescente che i fattori di rischio di fallimento biochimico, che suggeriscono l'utilizzazione della RT adiuvante, sono rappresentati da tumori con GS =7, dalla presenza di margini chirurgici positivi o di interessamento multiplo periprostatico.

L'analisi della letteratura nel caso di pazienti pT3a, b (TNM 1992) sottoposti a radioterapia adiuvante, mostra un ottimo controllo biochimico di malattia (bNED) a 5 anni (70-90%). La dose totale suggerita è di 60-66 Gy, somministrata al letto periprostatico; tuttavia se la malattia residua è consistente, ad esempio margini positivi multipli, è consigliato un sovradosaggio per una dose totale =70 Gy e l'utilizzo di tecniche conformazionali.
Nel caso non vi sia interessamento delle vescicole seminali e/o dei linfonodi pelvici, la positività dei margini chirurgici rappresenta l'elemento significativo che condiziona i risultati poiché, in assenza di radioterapia post-operatoria, il fallimento biochimico a 5 anni può arrivare al 60%.

I dati preliminari dello studio EORTC 22911 confermano l'ottima tolleranza e sicurezza della RT adiuvante: le tossicità acute e tardive di grado 3 sono infatti inferiori al 3% a 3 anni dal trattamento.
La presenza di linfonodi positivi alla linfadenectomia, costituendo un altro fattore fortemente significativo di rischio di fallimento clinico-biochimico (essenzialmente a distanza), non può implicare, allo stato attuale di conoscenza, una indicazione sicura alla RT post-operatoria, anche se rimane possibile l'opzione di una combinazione di radioterapia pelvica e ormonoterapia adiuvante. Tale indicazione è attualmente oggetto di un trial randomizzato RTOG.

Radioterapia post-operatoria di salvataggio (PSA in crescita o elevato dopo prostatectomia, recidiva clinica locale, radioterapia generalmente somministrata dopo 6 mesi dalla chirurgia)

Nonostante la revisione della letteratura non offra valutazioni chiare e definitive per l'inclusione nelle casistiche di differenti variabili pre-trattamento, di tecniche o modalità di trattamento non omogenee, di diversi intervalli di follow-up e di definizioni di "fallimento" non univoche, la radioterapia di salvataggio è in grado di produrre un decremento del PSA nel 70-80% dei pazienti e di conseguire l'azzeramento nel 40-50%. A 5 anni dal trattamento combinato, il 10-50% dei pazienti rimane in controllo biochimico di malattia.

Il trattamento di salvataggio dovrebbe essere attuato il più precocemente possibile dal riscontro del fallimento biochimico, poiché le recidive locali hanno un'aggressività maggiore rispetto ai tumori primitivi e la persistenza locale di malattia può essere una causa significativa di disseminazione metastatica. I pazienti con PSA post-prostatectomia azzerato e PSA pre-radioterapia inferiori a 0,5 ng/ml, dovrebbero ricevere 60-66 Gy sul letto operatorio. Tuttavia la presenza di recidiva locale (clinica e/o bioptica e/o strumentale) richiede un dosaggio superiore a 70 Gy e quindi la necessità di utilizzare tecniche conformazionali.
Deve essere sottolineato che nei pazienti ad alto rischio di fallimento a distanza (tempo di raddoppiamento di PSA inferiore a 6 mesi, intervallo tra chirurgia e crescita di PSA inferiore a 2 anni, GS >7, vescicole seminali positive, linfonodi pelvici positivi) il trattamento radiante loco-regionale di salvataggio dovrebbe essere ragionevolmente associato a trattamento sistemico con ormonoterapia anche se non è chiaro quale possa essere l'impatto di questo trattamento sulla speranza di vita del paziente.

Numerosi studi stanno valutando l'efficacia dell'associazione RT di salvataggio e ormonoterapia, tra i quali lo studio RTOG 96-01 che paragona la radioterapia di salvataggio esclusiva, Bicalutamide 150 mg/die esclusiva verso radioterapia-Bicalutamide 150 mg/die in associazione.

8.3 Radioterapia palliativa

Al pari di ogni altra neoplasia con tendenza alla diffusione sistemica, la radioterapia esterna svolge un ruolo palliativo importante anche nel cancro metastatico della prostata.

Radioterapia palliativa a fasci esterni

La radioterapia locale è particolarmente indicata nelle seguenti condizioni:

  • Dolore da metastasi ossee singole (80% circa di effetto antidolorifico)
  • Fratture patologiche evidenti o potenziali, accompagnate o meno da sintomatologia dolorosa
  • Sintomi neurologici causati da secondarismi ossei
  • Emergenze radioterapiche, quali la compressione midollare o il sanguinamento da infiltrazione tissutale patologica
  • Sintomi causati da interessamento dei linfonodi pelvici,para-aortici, mediastinici, sovraclaveari.
  • Metastasi cerebrali

La scelta degli schemi terapeutici (frazionamento singolo/multiplo e dose totale), dovrebbe essere dettata da un'attenta valutazione della qualità di vita del paziente e del contenimento delle potenziali tossicità collaterali causate dal trattamento stesso.

Terapia radiometabolica

Alcuni radiofarmaci quali lo Stronzio-89 cloruro (89Sr cloruro), il Samario-153 lexidronam (153Sm EDTMP), il Renio-186 etidronato (186Re HEDP), possono essere vantaggiosamente usati nel trattamento del dolore da metastasi ossee nei casi refrattari ad altri tipi di terapie. L'indicazione per questo tipo di terapia è la presenza di metastasi ossee in più di una sede, associata a reazione osteoblastica dimostrabile con scintigrafia ossea.

Lo 89Sr è un emettitore ß con energia media di 1.4 MeV, percorso medio nel tessuto di 2.4 mm ed emivita di 50.5 giorni. Il 153Sm emette particelle ß di energia media 0.23 MeV con range nel tessuto di 0.6 mm, fotoni gamma di 0.103 MeV ed emivita di 1.9 giorni. Il 186Re emette particelle ß con energia di 0.3 MeV con range nel tessuto di 1.1 mm, fotoni gamma di 0.137 MeV, e ha una emivita di 3.7 giorni. Questo tipo di terapia viene eseguita mediante somministrazione e.v. di 89Sr-cloruro, attività 150 MBq (4mCi), o di 153Sm EDTMP, attività 37 MBq/kg (1mCi/kg) o di 186Re HEDP attività di 1295 MBq (35 mCi). Il trattamento può essere ripetuto ad intervalli di 3-12 mesi in caso di ripresa del dolore, tenendo conto che generalmente la risposta al secondo e ai successivi trattamenti può essere inferiore a quello evidenziato in occasione della prima somministrazione. In generale, la remissione della sindrome dolorosa si manifesta nel 60-80% dei casi e da 1 a 3 settimane dopo il primo trattamento. La durata della risposta può essere di alcuni mesi; la ripresa del dolore giustifica la ripetizione del trattamento,se c'è stata risposta alla prima somministrazione. Controindicazioni al trattamento sono tutte le situazioni in cui l'emoglobina è <9 g/dl, i globuli bianchi <4000/mm3, le piastrine <100.000/mm3, il filtrato glomerulare <30ml/min. La complicanza più grave è la trombocitopenia, che può condurre a severi fenomeni emorragici. Per fortuna solitamente regredisce dopo un nadir di 15-20 giorni dalla somministrazione. La terapia radiometabolica non è efficace nelle situazioni di compressione midollare acuta o cronica o in presenza di fratture patologiche.

Il trattamento deve essere sempre preceduto da una scintigrafia ossea da effettuare entro 8 settimane dall'inizio della terapia, in modo da documentare la presenza di lesioni ossee con aumento di attività osteoblastica. L'esame clinico deve documentare la corrispondenza tra la sede delle lesioni e le proiezioni del dolore. La presenza di lesioni osteosclerotiche all'esame radiologico costituisce una controindicazione, in quanto l'aumento della densità ossea spesso non corrisponde ad un incremento di captazione dei radionuclidi da parte del tessuto osseo. Il trattamento può essere associato a campi limitati di radioterapia esterna; l'impiego di campi estesi di irradiazione è invece controindicato in associazione con la terapia radiometabolica. Eventuali chemioterapie mielosoppressive devono essere sospese almeno 4 settimane prima della somministrazione di 89Sr, 153Sm EDTMP o 186Re HEDP. La ripresa di tali terapie mediche deve avvenire almeno a 6-12 settimane di distanza dalla somministrazione di radioisotopi,per evitare una severa mielosoppressione. E' necessario controllare il quadro ematologico e biochimico almeno una settimana prima dal trattamento ed è opportuno monitorare la crasi ematica per un certo tempo, in quanto gli effetti collaterali più comuni sono la leucopenia e la piastrinopenia, che si manifestano, di solito, da 4 a 6 settimane dall'iniezione dei radioisotopi. In genere, la ripresa midollare avviene in un periodo da 4 a 6 settimane, se la riserva midollare è conservata. Concomitanti trattamenti con bifosfonati possono ridurre la captazione di questi radionuclidi nelle metastasi ossee e ridurre l'effetto di palliazione del dolore. E' raccomandabile un intervallo minimo di 48 ore tra la somministrazione di 89Sr, 153Sm EDTMP, o 186Re HEDP e l'assunzione di fosfonati.


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ultimo aggiornamento 21-Mag-2007